Total Synthesis of Neurymenolide A Based on a Gold‐Catalyzed Synthesis of 4‐Hydroxy‐2‐pyrones

Abstract

Mit viel Gefühl: Zur selektiven Synthese des ungewöhnlich empfindlichen α‐Pyron‐Cyclophans Neurymenolid A müssen die gewählten Katalysatoren zwischen sechs verschiedenen ungesättigten Gruppen unterscheiden können, ohne die Anordnung der methylenverknüpften π‐Systeme zu verändern. Die Kombination aus einer neuen goldkatalysierten Pyronsynthese und einer molybdänkatalysierten Ringschluss‐Alkinmetathese war dieser Herausforderung gewachsen.

Divergent Total Synthesis of the Antimitotic Agent Leiodermatolide

“…In chemical terms, this case study corroborates our previous conclusion that RCAM is particularly wellsuited for applications to polyunsaturated targets, where olefin metathesis often finds its limits. [46] At the same time, this investigation shows that total synthesis remains an indispensable tool for structure elucidation, even in the age of spectroscopy, when dealing with compounds that contain spatially segregated stereoclusters. [47] Received: August 17, 2012 Published online: October 18, 2012 .…”

Katalyse und Totalsynthese: eine persönliche Zwischenbilanz

“…So wäre ohne Verständnis für die Konkurrenz aus gem-Diaurierung und Protodeaurierung wohl keine gute Lçsung für die neue, goldkatalysierte Synthese von 2-Pyronen gefunden worden, der bei der Totalsynthese des außerordentlich labilen marinen Naturstoffs Neurymenolid A eine Schlüsselrolle zufallen sollte. [40] ¾hnlich verhält es sich mit den transannularen Reaktionen, die zu Spirastrellolid F, [41] Amphidinolid F [42] und Polycavernosid A [43] führten und massiv von der gewachsenen Einsicht in die Elementarschritte der Hydroalkoxylierung von Alkinen profitiert haben. Ferner sei an dieser Stelle erwähnt, dass die Totalsynthesen von Cubeben und verwandten Cyclopropanderivaten -obgleich strukturell wesentlich einfacher als die eben erwähnten Zielverbindungen -den carbenoiden Charakter der reaktiven Zwischenstufen besonders augenfällig machen; zudem zeigen sie die Mçglichkeit, Alkine als vic-Dicarbensynthone zu nutzen.…”

“…[115] Vor allem aber zeigen Anwendungen bei der Synthese zunehmend komplexer Zielmoleküle den Nutzen dieser neuen Hilfsmittel (Abbildung 7). Dabei ist offensichtlich, dass sich die als Primärprodukte erhaltenen Alkine wahlweise und mit hoher Selektivität zu Z-oder E-Alkenen reduzieren lassen (dies wurde unter anderem zur Synthese des bereits in Abbildung 2 gezeigten Neurymenolids [40] sowie der Verbindungen Hybridalacton, [120] Tulearin C [121] und Lactimidomycin [122] genutzt). Selbstverständlich gehen Alkine aber auch gänzlich andere Postmetathesereaktionen ein, was eine Fülle unterschiedlicher Strukturmotive zugänglich macht.…”

Alkinmetathese im Aufwind

“…Dieser Aspekt war für den Erfolg einer Totalsynthese des cyclophanischen a-Pyrons Neurymenolid A (94) absolut essenziell (Schema 22). [130,131] In ihrer Lipiduntereinheit enthält diese Verbindung außer drei Z-Alkenen noch eine E-konfigurierte Doppelbindung und würde daher schwerlich irgendeinem der bekannten Alkenmetathese-Katalysatoren standhalten. Die nicht konjugierten Alkene machen diesen marinen Naturstoff und alle Vorstufen zudem hçchst empfindlich.…”

“…Das so in einer bemerkenswert glatten und schnellen Makrocyclisierung erhaltene Cycloalkin 92 ließ sich danach in guter Ausbeute in die empfindliche Zielverbindung 94 überführen. [130] Ein weiteres informatives Beispiel betrifft den hoch wirksamen F-ATPase-Inhibitor Cruentaren A (97), der von drei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander mithilfe der RCAM als Schlüsselschritt hergestellt worden ist. So gelang es Vintonyak und Maier, den hoch funktionalisierten 12gliedrigen Ring 96 a unter Verwendung des Schrockschen Wolframalkylidins 1 a in ausgezeichneter Ausbeute zu schließen (Schema 23 und Tabelle 1, Nr.…”