Los anticoagulantes directos orales fueron agentes que cambiaron radicalmente la estrategia de anticoagulación, sobre todo en el manejo del riesgo cardiovascular e incidencia de eventos tromboembólicos. No obstante, de acuerdo a su mecanismo de acción, era imperativo el riesgo de sangrado como evento adverso. El sangrado gastrointestinal es una de las localizaciones más frecuentes asociadas a estos eventos, el cual, de acuerdo al estado del paciente, puede comprometer el estado hemodinámico, endocrino y funcional del paciente. Por lo tanto, esta es una condición que acarrea elevados costos en salud, afecta la calidad de vida del paciente y es un potencial desencadenante de morbilidad y mortalidad. Distintos factores de riesgo pueden contribuir al incremento del riesgo de sangrado, y es un reto sopesar la relación beneficio-riesgo y costo-efectividad. Existen brechas respecto a los perfiles de seguridad y eficacia en la actualidad, puesto que estudios recientes han encontrado variabilidad del rendimiento de estos medicamentos, considerando algunos análisis por subgrupos. Considerando lo anterior, el objetivo de esta revisión consiste en sintetizar evidencia sobre los perfiles de eficacia y seguridad de los anticoagulantes directos orales, en pacientes con antecedente o no de sangrado gastrointestinal, y ciertos subgrupos, quienes requieren de manera obligatoria esta terapia. Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, ScienceDirect, Embase, EBSCO y MEDLINE. Revisiones recientes sobre este tema, han descrito varios factores que pueden influir sobre el riesgo de sangrado gastrointestinal con el uso de anticoagulantes directos orales, algunos modificables, otros no modificables, los cuales deben tenerse en cuenta en la práctica clínica, como lo son: edad avanzada (> 75 años), elevadas dosis de anticoagulación, uso concomitante de esteroides, antiagregantes plaquetarios y antiinflamatorios no esteroideos, antecedente de sangrado gastrointestinal, etnia, y disminución de la función renal, entre otros. Y a pesar que la evidencia es heterogénea, y aunque parece ser que los anticoagulantes directos orales demuestran ser superiores a la Warfarina, existen algunos que revelan un perfil de seguridad y eficacia mejor que otros. Parece ser que Apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día es el agente farmacológico de este grupo más seguro, mientras que Rivaroxaban es el agente que exhibe mayor riesgo de sangrado gastrointestinal. Estos resultados, son similares tanto de manera general, como en pacientes con fibrilación auricular, donde es más difícil sopesar la relación beneficio-riesgo.