Thiopurine S-methyltransferase - characterization of variants and ligand binding

Abstract

Populärvetenskaplig sammanfattningProteinet TPMT och tiopurinläkemedel I kroppens celler finns proteinet tiopurinmetyltransferas, vilket vanligtvis förkortas TPMT. Trots att det är vanligt förekommande är proteinets naturliga funktion fortfarande okänd. Vi vet dock att TPMT inaktiverar en viss typ av läkemedel som kallas tiopuriner, därav proteinets namn. Tiopuriner är en typ av cytostatika (cellgifter) som använd vid behandling av sjukdomstillstånd relaterade till ett överaktivt immunförsvar och vissa former av leukemi. Tiopurinläkemedel är förstklassiga imitatörer; de efterliknar nämligen byggstenarna till vårt DNA. Cellen kan inte skilja imitatör från original utan bygger in tiopurinerna i nytt DNA. DNA som innehåller tiopuriner är odugligt, vilket gör att cellen till slut dör. Eftersom cellen kopierar sitt DNA före delning så kommer tiopurinläkemedel i större utsträckning påverka celler som delar sig ofta, och man får därmed en riktad effekt mot överaktiva immunceller och cancerceller. TPMT komplicerar läkemedelsbehandlingProteinet TPMT inaktiverar tiopurinläkemedel, och det får tyvärr konsekvenser för patienter som behandlas med dessa substanser. Inaktiveringen sker genom att proteinet modifierar tiopurinerna genom så kallad metylering. De modifierade läkemedelsmolekylerna liknar inte längre de naturliga DNA-baserna, och läkemedlets celldödande effekt minskar därmed. För att kompensera för TPMTs härjningar måste läkemedelsdosen höjas så att tillräcklig effekt uppnås. Dock finns det flertalet naturligt förekommande varianter av proteinet, vilket ytterligare komplicerar behandlingen. Att det finns olika varianter av ett protein är en naturlig i del av den genetiska variationen i en population, men alla TPMTvarianterna inte är lika benägna att inaktivera tiopurinläkemedel. Vissa varianter är ambitiösa och inaktiverar en större mängd tiopurinerde är alltså högaktiva. Andra är betydligt sämre på att inaktivera läkemedelsmolekyler -de är med andra ord lågaktiva. En konsekvens av varianternas olika egenskaper är att det förekommer individuella skillnader i hur man reagerar på tiopurinläkemedel, beroende på vilken typ av TPMT-protein man har anlag för. Det gör doseringen av tiopuriner komplicerad. En patient som har gener för en lågaktiv TPMT-variant riskerar att överdoseras, vilket kan leda till att immunförsvaret slås ut helt. En patient som har högaktivt TPMT-protein bildar istället stora mängder inaktiverade läkemedelsmolekyler, vilka kan skada levern vid höga halter. För att göra behandling med tiopurinläkemedel säkrare görs rutinmässigt en kontroll av vilken typ av TPMT-protein patienten har, och därefter skräddarsys doseringen för varje patient. Man övervakar också patienten med regelbundna provtagningar för att kontrollera att mängden läkemedel är på rätt nivå. Biokemin som hjälpmedelI vår forskning studerar vi utvalda TPMT-varianter för att förklara vad som orsakar deras olika biofysikaliska egenskaper. Vi har bland annat kunnat visa att den molekylära strukturen hos en variant, TPMT*6 (Y180F), är lite min...