Thiol Isomerases – A Possible Target for Thrombosis Control

Abstract

1 Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий, Департамент здравоохранения г. Москвы. Россия, 121096, Москва, ул. Минская, 12 корп. 2 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1Несмотря на то, что растет количество антитромботических агентов с подтвержденной клинической эффективностью, тромбозы остаются ве-дущей причиной смертности в развитых странах. Поэтому существует необходимость в разработке новых видов терапии с использованием альтернативных мишеней компонентов свертывания крови на основе новых знаний о механизмах тромбообразования. Благодаря новым ме-тодам и подходам к исследованию этих механизмов в последнее время неожиданно было открыто, что в процессы тромбообразования во-влечены внеклеточные тиоловые изомеразы. Протеин дисульфид изомераза (ПДИ) выделяется из тромбоцитов и эндотелиальных клеток после активации и локализуется на поверхности мембраны. Учитывая роль ПДИ в регулировании как агрегации тромбоцитов, так и генерации фиб-рина in vivo, обсуждается возможность использования ПДИ в качестве антитромботической мишени. Тогда как большинство существующих антитромботических средств направлены либо против агрегации тромбоцитов, либо против активации плазменного свертывания, ингиби-торы ПДИ имеют потенциал для предупреждения тромбозов в условиях патологической активации обоих путей, вовлеченных в сложные тром-ботические заболевания, такие как инфаркт миокарда и тромбозы, связанные с онкологическими заболеваниями. В обзоре рассмотрены по-следние данные о роли ПДИ в формировании тромба, основные мишени и механизмы действия, а также ингибиторы ПДИ как кандидаты на новый класс антитромботической терапии с антиагрегантной и антикоагулянтной активностью для предотвращения тромбообразования в организме человека. While there are an increasing number of antithrombotic agents with demonstrated clinical efficacy, thrombosis remains the leading cause of mortality in developed countries. Therefore, there is a need further development of therapies targeting alternative components of the blood clotting mechanism, based on new knowledge about the mechanisms of thrombus formation. Recently, among several unexpected findings of new methods and approaches to the study of these mechanisms it was discovered that protein disulfide isomerase (PDI) serves an essential role in the processes of thrombus formation. PDI is secreted by platelets and endothelial cells following activation and localizes to the membrane surface. Given the role of PDI in regulating both platelet aggregation and fibrin generation in vivo, the possibility of using PDI as an antithrombotic target is discussed. While most antithrombotic target either platelet or coagulation activation, PDI inhibitors have the potential to prevent thrombosis in conditions with pathologic activation of both pathways as implicated in complex thrombotic disorders such as myocardial infarction and cancer associated thrombosis. This review considers what is known about the ...