Therapiestrategien – Aktuelles zum Management des triple-negativen Mammakarzinoms

Abstract

Nach heutigem Kenntnisstand wird die Mammakarzinomerkrankung nicht als eine Entität verstanden und in mehrere Subgruppen unterteilt.Durch Genexpressionsanalysen lässt sich Brustkrebs in 5 Subtypen [1, 2] mit deutlich unterschiedlichem biologischen und klinischen Verhalten unterscheiden. TNMC sind immunhistochemisch durch das Fehlen von Östrogen(ER)-und Progesteronrezeptoren (PR) sowie fehlender Her2-neu-Expression gekennzeichnet [3]. Häufig wird das TNMC vereinfacht mit Tumoren des Basalzelltyps gleich gesetzt, welches nur begrenzt richtig ist. TNMC weisen zwar zu 90 % das molekulare Profil des Basal-Typs auf, jedoch besteht zwischen ihnen eine Diskordanz von bis zu 30 % [4]. Bisher gibt es keine Übereinstim-mung über die genaue immunhistochemische Definition dieses Subtyps. Bisher werden zur Identifizierung des Basalzelltyps ER, Her2, CK5/6 und EGFR mit hoher Spezifität (100 %) und Sensitivität (76 %) beschrieben [3]. Dieser Subtyp zeichnet sich durch unterschiedliche Defekte bestimmter DNA-Reparatur-Gene wie z.B. p53, BRCA1 sowie durch Veränderungen im MAP-K-/Akt-/ PARP-Pathway aus [1]. Besonders P53-und BRCA1-Gene sind verantwortlich für die genetische Stabilität im gesunden Gewebe und an der Transkription und Zellzykluskontrolle wesentlich beteiligt [5]. BRCA/BRCAness ▼ Bis zu 80 % der Mammakarzinome mit einer BRCA1-Mutation sind triple-negativ und zeigen immunhistochemisch einen Basalzelltyp [1]. Jedoch weisen die meisten basal-like Tumore keine BRCA1-Mutation auf. In der Literatur werden etwa 11 % der TNMC mit einer BRCA1-Mutation beschrieben und nach Altersselektion (< 50. Lebensjahr) 11-29 % [6]. Triple-negative und basalzellige Karzinome zeigen Defekte genetischer Reparaturmechanismen für DNA-Doppelstrangbrüche, welche charakteristisch auch für Tumoren mit Mutationen des BRCA1-Gens sind [8]. Sie werden auch als BRCAness bezeichnet. BRCA-defiziente Karzinomzellen sowie Tumorzellen ohne BRCA-Mutationen zeichnen sich durch alternative Reparaturmechanismen zur genetischen Stabili sierung der Tumorzellen aus. Der therapeutische Ansatz liegt in der Hemmung dieser Reparaturmechanismen, in dem es durch gezielten Einsatz von PARP1-Inhibitoren zur Zerstörung der Tumorzelle kommt [7]. Epidemiologie und Charakteristika ▼ Das Auftreten der TNMC variiert zwischen 11-20 % aller Brustkrebsfälle [8-11]. Über 90 % der TNMC sowie Mammakarzinome vom Basalzelltyp sind invasiv-duktale Karzinome. Sie sind gekennzeichnet durch eine erhöhte Aggressivität mit einem frühen Rezidivrisiko, einem hohen Risiko für Fernmetastasierung (vor allem viszeral und zerebral) sowie einem schlechteren Überleben mit insgesamt schlechter Prognose [12-16]. Dent et al. konnten anhand einer großen Kohortenstudie die klinischen Merkmale der triple-negativen Karzinome verdeutlichen: das mediane Alter bei Erstdiagnose war signifikant jünger bei Frauen mit TNMC als non-TMNC (53 vs.57,7 Jahre, p < 0,0001). Signifikant häufiger zeigten sie ein hohen Malignitätsgrad (G3) (66 % vs. 28 %; p = 0,0001) und die mediane Tumorgröße war größer als in anderen Grupp...