The transcription factor PU.1 is required for the development of IL-9-producing T cells and allergic inflammation

Abstract

CD4+ T helper cells acquire effector phenotypes that promote specialized inflammatory responses. We show that the ETS family transcription factor, PU.1 was required for the development of an interleukin 9 (IL-9)-secreting subset of TH cells. Decreasing PU.1 expression either by conditional deletion in murine T cells or siRNA in human T cells impaired IL-9 production, while ectopic PU.1 expression promoted IL-9 production. Mice with PU.1-deficient T cells developed normal TH2 responses in vivo, but exhibited attenuated allergic pulmonary inflammation corresponding to decreased Il9 and chemokine expression in peripheral T cells and in lungs as compared to wild-type mice. Together, these data suggest a critical role for PU.1 in generating the TH9 phenotype and in the development of allergic inflammation.

Les lymphocytes Th9

“…PU.1 est essentiel pour la différenciation des cellules Th9 [8]. Il interagit avec le promoteur de l'Il9 et est également responsable du recrutement d'histone acétyle transférases (HAT) qui facilitent l'accessibilité à la chromatine [7,8]. En son absence, la capacité des lymphocytes T à produire de l'IL-9 est diminuée et est associée, simultanément, à une augmentation de production des cytokines de type Th2 [7].…”

“…Il interagit avec le promoteur de l'Il9 et est également responsable du recrutement d'histone acétyle transférases (HAT) qui facilitent l'accessibilité à la chromatine [7,8]. En son absence, la capacité des lymphocytes T à produire de l'IL-9 est diminuée et est associée, simultanément, à une augmentation de production des cytokines de type Th2 [7]. À noter enfin, que l'activation des lymphocytes naïfs par l'intermé-diaire des récepteurs GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor [TNFR] related protein) favorise la différenciation Th9 par une voie de signalisation impliquant TRAF6 (TNF-receptor associated factor 6) et NFκB (nuclear factor-kappa B) et que des anticorps …”

“…En l'absence de STAT5, les lymphocytes T sont donc incapables de sécréter de l'IL-9 [4]. STAT5 induit également l'expression d'IRF4 (interferon regulatory factor 4) et de Spi-1/PU.1, deux facteurs de transcription qui sont nécessaires à la différenciation des lymphocytes en Th9 [5][6][7] (Figure 1). STAT6 est un autre facteur de transcription essentiel qui est activé après stimulation par le récepteur de l'IL-4 porté par les lymphocytes.…”

Signatures of DNA target selectivity by ETS transcription factors

“…[6][7][8][9][10][11] In T-cell differentiation, for example, an obligatory drop in PU.1 activity is concomitantly balanced by a surge in the Ets-1 activity, [11][12][13] and both are differentially required in the peripheral Th subsets. [14][15][16] Aberrant activity in either paralog is linked to a spectrum of diseases including rheumatism, 17 cancer [18][19][20][21] and Alzheimer disease. [22][23][24] Functional heterogeneity occurs even among very close ETS sequence homologs, as in the case of PU.1 and Spi-B, wherein Spi-B cannot compensate for the absence of PU.1-mediated B-cell signaling in PU.1-null mice.…”

Calcitonin Gene-Related Peptide and Cyclic Adenosine 5′-Monophosphate/Protein Kinase A Pathway Promote IL-9 Production in Th9 Differentiation Process

“…PU.1 is reported to be an important transcriptional regulator of Th9 cell differentiation (14). In addition, a few studies indicated that other factors, such as NF-kB, NFATc2, and IFN regulatory factor 4 (IRF-4), regulate IL-9 production in Th9 cells (15)(16)(17).…”