The synthesis and biological properties of hydroxy-(alkoxy)substituted anilides of 4-hydroxy-2,2-dioxo-1h-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acids

Abstract

R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ 6 ,1-бензотиазин-3-карбоксилатов с эквимолярными количествами гидроксии алкоксизамещенных анилинов синтезирована серия соответствующих анилидов 1-R-4-гидрокси-2,2диоксо-1Н-2λ 6 ,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот. Их строение подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР (1 Н и 13 С), а также масс-спектрометрии. Все полученные соединения подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление анальгетических свойств. Тестирование проведено на нелинейных крысах мужского пола с использованием стандартной модели термического раздражения кончика хвоста (tail immersion test) параллельно и в сравнении со структурно близкими лекарственными препаратами мелоксикамом и пироксикамом. Среди изученных веществ обнаружены высокоактивные анальгетики, которые при пероральном введении в дозе 20 мг/кг превосходят по обезболивающему эффекту референс-препараты в несколько раз и представляют интерес для углубленных испытаний. Изучение влияния синтезированных соединений на мочевыделительную функцию почек показало, что в данном случае переход от хинолоновых аналогов к 2,1-бензотиазиновым сопровождается некоторым спадом мочегонных свойств, хотя отдельные соединения и усиливают диурез на уровне гидрохлоротиазида, причем в гораздо меньшей дозе.

Synthesis, Structure, and Analgesic Properties of Halogen-Substituted 4-Hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxanilides

“…For hetarylamides [ 15 , 16 , 19 , 20 ], as well as alkyl- [ 22 , 25 ], hydroxy- and alkoxy-substituted [ 24 ] anilides of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1 H -2λ 6 ,1-benzothiazine-3-carboxylic acids, two directions of the primary fragmentation of molecular ions are characteristic: breaking of the heterocycle–3-carbamide fragment bond (pathway А) or destruction of the acyclic carbamide bond (pathway В). It is interesting that in the case of anilide 2a and its halogenated analogs 2b – l , this behavior ( Scheme 2 ) is recorded only in bromo-substituted derivatives 2j – l .…”

“…Secondly, halogen-substituted benzene cores have a positive effect on the analgesic properties of compounds of different chemical classes as evidenced by their presence in the structure of many drugs of this pharmacological group ( Figure 2 ) [ 18 ]. Finally, the high analgesic activity is characteristic for 4-hydroxy-2,2-dioxo-1 H -2λ 6 ,1-benzothiazine-3-carboxamides with different substituents in the terminal amide fragment, including hetaryl [ 15 , 16 , 19 , 20 ], aryl alkyl amide [ 21 ], and anilide [ 22 , 23 , 24 , 25 ] ones.…”