The Signature of Moderate Perinatal Hypoxia on Cortical Organization and Behavior: Altered PNN-Parvalbumin Interneuron Connectivity of the Cingulate Circuitries

Abstract

This study was designed in a rat model to determine the hallmarks of possible permanent behavioral and structural brain alterations after a single moderate hypoxic insult. Eighty-two Wistar Han (RccHan: WIST) rats were randomly subjected to hypoxia (pO2 73 mmHg/2 h) or normoxia at the first postnatal day. The substantially increased blood lactate, a significantly decreased cytochrome-C-oxygenase expression in the brain, and depleted subventricular zone suggested a high vulnerability of subset of cell populations to oxidative stress and consequent tissue response even after a single, moderate, hypoxic event. The results of behavioral tests (open-field, hole-board, social-choice, and T-maze) applied at the 30–45th and 70–85th postnatal days revealed significant hyperactivity and a slower pace of learning in rats subjected to perinatal hypoxia. At 3.5 months after hypoxic insult, the histochemical examination demonstrated a significantly increased number of specific extracellular matrix—perineuronal nets and increased parvalbumin expression in a subpopulation of interneurons in the medial and retrosplenial cingulate cortex of these animals. Conclusively, moderate perinatal hypoxia in rats causes a long-lasting reorganization of the connectivity in the cingulate cortex and consequent alterations of related behavioral and cognitive abilities. This non-invasive hypoxia model in the rat successfully and complementarily models the moderate perinatal hypoxic injury in fetuses and prematurely born human babies and may enhance future research into new diagnostic and therapeutic strategies for perinatal medicine.

Cortical interneurons in schizophrenia – cause or effect?

“…Some studies demonstrated that a reduction in PV + neurons also confirmed a reduction in Wisteria floribunda agglutinin (WFA + ) perineuronal nets (PNNs) in schizophrenia ( 83 ), which are predominantly related to a certain subpopulation of PV + neurons ( 85 ). Such findings suggested that PV + neuron loss in schizophrenia could be rather selective, targeting only specific neuronal subpopulations ( 86 ).…”

Extracellular Matrix Regulation in Physiology and in Brain Disease

“…Studies that examine the role of hypoxia and HIF-1 in promoting metastasis in cancer are examples of how HIF-1 activation can regulate the expression of ECM components including MMPs to alter ECM physiology [ 79 ]. Even a single hypoxic event can induce long-lasting changes in the ECM, as demonstrated in perinatal rats which exhibited altered PNN composition in the cingulate cortex that persisted into adulthood from exposure to a single hypoxic event [ 80 ]. While some studies show a neuroprotective role for HIF-1 in neurodegeneration and brain injury, others suggest that HIF-1α might contribute to pathology [ 81 ].…”

Evaluation of the Efficiency of the Neuroprotective Drugs After Prenatal Hypoxia

“…В експерименті та клінічний практиці продемонстровано пряму залежність концентрації низки нейроспецифічних білків та антитіл до них, молекулярних маркерів оксидативного стресу та мітохондріальної дисфункції у крові новонароджених від тяжкості клінічного стану [3−5]. Єдиними нейромолекулами, які здатні протистояти механізмам нейродеструкції, вважають нейротрофічні фактори та білки теплового шоку, а також фактори, індуковані гіпоксією [6,7]. Дисфункція синтезу фактора росту нервів (NGF), мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) та нейротрофіну-3 може сприяти мозковому розвитку з ослабленою нейропластичністю, що призводить до формування церебральної недостатності у дітей, які перенесли пре-та перинатальну гіпоксію [5].…”

“…1; 2). Отримані результати відповідають концепції пренатального пошкодження ЦНС, що відводить важливу роль оксидативному і нітрозативному стресу при пошкодженні нейронів у новонароджених, які зазнали дії внутрішньоутробної гіпоксії [5,7]. Відомо, що гіперпродукція АФК і цитотоксичних форм монооксиду азоту (NO) на тлі антиоксидантної недостатності внаслідок окиснювальної модифікації білкових структур рецепторів, іонних каналів нейрона, порушення механізмів зворотного захоплення трансмітерів призводить до стійких порушень вищих функцій ЦНС (пам'ять, увага, здатність до навчання, аналіз отриманої інформації) у дітей, які перенесли ПГ [8].…”