The role of chaperone mediated autophagy in the central nervous system

Abstract

Τα κυτταρικά συστήματα αποικοδόμησης πρωτεϊνών επηρεάζουν ουσιαστικά τα σηματοδοτικά μονοπάτια και μοριακά δίκτυα που ρυθμίζουν την οργανογένεση. Παρ'όλο που η αποικοδόμηση πρωτεϊνών μέσω αυτοφαγίας έχει συσχετιστεί πολύ ισχυρά με τη λειτουργία του εγκεφάλου και σχετικές ασθένειες, η συμμετοχή αυτής στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος παραμένει ασαφής. Η Αυτοφαγία Διαμεσολαβούμενη απο Σαπερόνες, ένα από τα κύρια λυσοσωμικά μονοπάτια, έχει συνδεθεί άμεσα με νευροεκφυλιστικές ασθένειες και ασθένειες σχετικές με την ανάπτυξη του εγκεφάλου, παρ' όλ' αυτά δεν υπάρχει κάτι γνωστό σχετικά με το φυσιολογικό ρόλο αυτής στην ανάπτυξη του εγκεφάλου των θηλαστικών. Με αυτή την εργασία παρουσιάζουμε ένα καινοτόμο ρυθμιστικό ρόλο της Αυτοφαγίας Διαμεσολαβούμενης απο Σαπερόνες, κατά τη διαφοροποίηση των Νευρικών Βλαστικών κυττάρων (ΝΒΚ) κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Συγκεκριμένα, παρουσιάζουμε πως αυτό το μονοπάτι αυτοφαγίας είναι σημαντικά ενεργό στα ΝΒΚ και πως η LAMP2A, η βασικότερη πρωτεΐνη του μονοπατιού, μαζί με την HSC70 (HSPA8), ένα επιπλέον κομβικό μόριο για αυτό το αυτοφαγικό μονοπάτι, εκφράζονται σημαντικά και στα ΝΒΚ και στο εμβρυονικό εγκέφαλο των τρωκτικών. Επιπλέον, η LAMP2A συσχετίζεται με την έναρξη της νευρογένεσης. Πιο σημαντικά ακόμα, παρατηρείται πως υπερέκφραση και αποσιώπηση της LAMP2A οδηγεί στην ενεργοποίηση της νευρογένεσης κατά την διαφοροποίηση των ΝΒΚ. Σχετικά με τον μηχανισμό, στην μελέτη αυτή παρουσιάζεται πως η LAMP2A επηρεάζει την κυτταρική διαφοροποίηση των ΝΒΚ παρεμβαίνοντας στο NOTCH1 σηματοδοτικό μονοπάτι. Η υπερέκφραση της LAMP2A καταστέλλει την έκφραση του NICD (του ενδοκυτταρικού τμήματος της NOTH1 πρωτεΐνης που λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας στον πυρήνα) όπως επίσης και την έκφραση των γονιδίων που επάγει το NICD, το HES5 και HES1. Επιπρόσθετα, το γνωστό και αναγνωρίσιμο μοτίβο των πρωτεϊνών-στόχων στην αμινοξική τους αλληλουχία( KFERQ-like motif) της Αυτοφαγίας Διαμεσολαβούμενης απο Σαπερόνες , αναγνωρίστηκε στο NICD και φαίνεται να καθορίζει την ενεργότητά του σχετικά με την μεταγραφή των γονιδίων-στόχων. Η ρύθμιση αυτή φαίνεται να συμβαίνει μέσω της αποικοδόμησης της πρωτεΐνης NICD από το μονοπάτι της Αυτοφαγίας . Εν κατακλείδι, τα δεδομένα που προκύπτουν από την παρούσα εργασία οδηγούν στο συμπέρασμα ενός νέου ουσιαστικού ρόλου της LAMP2A και της Αυτοφαγίας Διαμεσολαβούμενης απο Σαπερόνες στην ρύθμιση της νευρονικής μοίρας του κυττάρου μέσω στόχευσης του NICD, επομένως και της ενεργότητας του NOTCH1 σηματοδοτικού μονοπατιού.