The Potential Value of Near Patient Platelet Function Testing in PCI: Randomised Comparison of 600 mg versus 900 mg Clopidogrel Loading Doses

Abstract

Whilst poor response to clopidogrel is associated with adverse outcomes uncertainty exists as to how (a) response should be assessed and (b) poor responders managed. We utilised VerifyNow P2Y12 and short Thrombelastography (TEG) to assess 900 mg doses in (i) initial poor responders to 600 mg and (ii) in a randomised comparison with 600 mg. Blood was taken before and six hours post clopidogrel in (i) 30 volunteers receiving 600 mg (poor responders received 900 mg > two weeks later) and (ii) 60 patients randomized 1 : 1 to 600 mg or 900 mg doses. Poor response was defined as TEG %Clotting Inhibition (%CIn) or VerifyNow Platelet Response Unit (PRU) reduction <30%. (i) Poor responders to 600 mg had greater PRU reduction (45.0 versus 20.1%, P = 0.03) and greater %CIn (22.9 versus −15.1%, P = 0.01) after 900 mg but (ii) there were no significant differences between the patient groups. Near-patient assessment of response to clopidogrel is feasible and clinically useful. Whilst ineffective on a population basis 900 mg doses increase the effect of clopidogrel in initial poor responders.

Does the VerifyNow P2Y12 assay overestimate “therapeutic response” to clopidogrel?

“…A further parameter, known as percentage clotting inhibition (% CIn), compares clotting responses to agonists such as ADP with maximal platelet-activation in response to thrombin. The parameters AUC15 and % CIn are known as short TEG (s-TEG), and the method and its reproducibility are described in detail elsewhere (15)(16)(17).…”

“…Pre-loading dose and 6 hours after loading dose Pre-loading dose and 1, 2, 6 and 24 hours after loading dose 24 hours post-angiography Study Sambu et al (16) Hobson et al (17)Sambu et al(16) Hobson et al(17) …”

Clopidogrel “Resistance”: Where are We Now?

“…Although the ALBION study suggested an increased platelet inhibition with 900 mg clopidogrel LD over 600 mg [29], this is disputed by another study using the same test (optical aggregation), and two studies using other platelet function tests [30–32]. However, 900 mg clopidogrel doses administered to “poor responders” results in increased platelet inhibition [32]. This implies “poor responders” may have a different pharmacological profile, and therefore may benefit from tailored LDs.…”

“…Higher LD or repeated LD of clopidogrel is associated with a significant reduction in poor responders [32,34]. Bonello et al used VASP Index to guide clopidogrel LD to individual response in elective PCI patients.…”

Άμεση Έναντι Καθυστερημένης Αγγειοπλαστική Των Στεφανιαίων Αρτηριών Μετά Φόρτιση Με Υψηλή Δόση Κλοπιδογρέλης

“…Στη μελέτη RELOAD η αρχική δόση των 900 mg προκαλούσε σημαντικά ελαττωμένη αιμοπεταλιακή αντιδραστικότητα στις 4 ώρες σε σχέση με τις άλλες δύο δόσεις. Ανεπαρκή ανταπόκριση στην κλοπιδογρέλη στις 4 ώρες είχε μόνο το 5,3% των ασθενών των 900 mg, έναντι 23,6% και 20,4% στις άλλες δύο ομάδες[136].Οι Hobson και συνεργάτες σε μελέτη στην οποία μετρούσαν παρακλίνια την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ενώ η δόση φόρτισης των 900 mg συγκριτικά με τη δόση των 600 mg δεν προσφέρει πλεονεκτήματα στο γενικό πληθυσμό, στους ασθενείς που αρχικά είχαν αντίσταση στο φάρμακο αυξάνει το ποσοστό ανταπόκρισης[205].Στη μελέτη CLOVIS-2 η χαμηλή ανταπόκριση των ετεροζυγωτών για το CYP2C19*2 στη δόση φόρτισης των 300 mg, αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς με τη δόση των 900 mg, δόση στην οποία δεν ανταποκρίθηκαν οι ομοζυγώτες[79].Οι τελευταίες ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες του 2010 για την επαναγγείωση στη στεφανιαία νόσο, συνιστούν τη χορήγηση προθεραπείας-φόρτισης κλοπιδογρέλης πριν την εκλεκτική αγγειοπλαστική, 300 mg και προτιμότερο 600 mg. Προτείνεται δε η χορήγηση της δόσης φόρτισης να γίνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν την επέμβαση εάν πρόκειται για 600 mg και οπωσδήποτε 6 ώρες πριν όταν χορηγούνται 300 mg[207].Στη μελέτη μας το σύνθετο κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στο 12,6% των ασθενών της άμεσης ομάδας και στο 15,6% της ομάδας της καθυστερημένης αγγειοπλαστικής. Στη συντριπτική τους πλειοψηφία τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα ήταν περιεπεμβατικά εμφράγματα (12,6% έναντι 14,6%) και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων.Στη μελέτη ARMYDA 2 το σύνθετο κύριο καταληκτικό σημείο στις 30 ημέρες συνέβη στο 12% της ομάδας που έλαβε προθεραπεία με 300 mg κλοπιδογρέλης και μόλις στο 4% της ομάδας, η οποία φορτίσθηκε με 600 mg. Δεν καταγράφηκε θάνατος σε καμία από τις δύο ομάδες.…”