The novel cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil increases the calcium sensitivity of force production in isolated cardiomyocytes and skeletal muscle fibres of the rat

Nagy, László; Kov́acs, Árṕad; Bódi, Beáta; Pásztor, Enikő T.; Fülöp, Gábor; Tóth, Attila; Édes, István; Papp, Zoltán

doi:10.1111/bph.13235

Cited by 85 publications

(140 citation statements)

References 46 publications

(60 reference statements)

Supporting

Mentioning

104

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…In fact, omecamtiv mecarbil was shown to increase the contractility in slow skeletal muscle fibers (e.g. diaphragm) which may widen the potential therapeutic spectrum of the agent (Nagy et al 2015). Omecamtiv mecarbil, in line with stabilization of the "strongly bound" configuration of myosin heads, reduced unloaded shortening velocity of porcine and human ventricular myosins when monitored by an in vitro mobility assay (Aksel et al 2015;Liu et al 2015;Wang et al 2014).…”

Section: In Vitro and In Vivo Effects Of Omecamtiv Mecarbilmentioning

confidence: 99%

The myosin activator omecamtiv mecarbil: a promising new inotropic agent

Nánási

Váczi

Papp

2016

Can. J. Physiol. Pharmacol.

View full text Add to dashboard Cite

Heart failure became a leading cause of mortality in the past few decades with a progressively increasing prevalence. Its current therapy is restricted largely to the suppression of the sympathetic activity and the renin–angiotensin system in combination with diuretics. This restrictive strategy is due to the potential long-term adverse effects of inotropic agents despite their effective influence on cardiac function when employed for short durations. Positive inotropes include inhibitors of the Na+/K+ pump, β-receptor agonists, and phosphodiesterase inhibitors. Theoretically, Ca2+ sensitizers may also increase cardiac contractility without resulting in Ca2+ overload; nevertheless, their mechanism of action is frequently complicated by other pleiotropic effects. Recently, a new positive inotropic agent, the myosin activator omecamtiv mecarbil, has been developed. Omecamtiv mecarbil binds directly to β-myosin heavy chain and enhances cardiac contractility by increasing the number of the active force-generating cross-bridges, presumably without major off-target effects. This review focuses on recent in vivo and in vitro results obtained with omecamtiv mecarbil, and discusses its mechanism of action at a molecular level. Based on clinical data, omecamtiv mecarbil is a promising new tool in the treatment of systolic heart failure.

show abstract

Section: In Vitro and In Vivo Effects Of Omecamtiv Mecarbilmentioning

confidence: 99%

The myosin activator omecamtiv mecarbil: a promising new inotropic agent

Nánási

Váczi

Papp

2016

Can. J. Physiol. Pharmacol.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Korábbi in vitro kö-rülmények között végzett tanulmányok indirekt módon már utaltak az OM ezen hatására, hiszen a szer fokozta a miozin-ATPáz aktivitásának Ca 2+ -érzékenységét (25). Az OM miokardiális izomerőre kifejtett Ca 2+ -érzékenyítő hatását saját vizsgálatainkban később mi is egyértelmű-en igazoltuk (27).…”

Section: Miozin-aktiváció Mint úJ Terápiás Lehetőség a Szívelégtelenunclassified

“…Ezért az OM mechanikai funkcióra kifejtett hatását a szívizomsejteken kívül a lassú típusú izomrostokat tartalmazó vázizmokban is kifejti. Gyors típusú vázizomrostokban az OM csak minimális hatá-sokat váltott ki, amely az eltérő MHC-izoforma jelenlé-tével lehet összefüggésben (27). Összességében, saját vizsgálati eredményeink cáfolják azt, hogy az OM egy szívizom-specifi kus miozin-aktivátor lenne, mivel jellegzetes hatásai némileg kisebb hatékonysággal, de lassú típusú vázizomrostokban is kialakultak.…”

Section: Preklinikai Vizsgálati Eredmények Omecamtiv Mecarbillalunclassified

“…Ha a cTnC-Ca 2+ -interakciót tekintjük az összehúzódás szabályozásában a központi lépés-nek, úgy az OM egy "downstream" típusú Ca 2+ -érzé-kenyítőnek felel meg. Ebből a megközelítésből a "miozin-aktivátor" csoport elkülönítése a korábbiakban már bevezetett Ca 2+ -érzékenyítő gyógyszercsoportoktól né-mileg önkényesnek tűnik (1,27 ]-ja (23). Az in vitro adatokkal összhangban egy szívelégtelen patkányokon végzett tanulmányban az OM diasztolés diszfunkciót váltott ki, amelyet az izovolumetriás relaxáció időkonstansának (τ) és a bal kamrai diasztolés nyomásváltozás sebesség-csökkenésének (dP/dt min ) kóros változása illusztrált (45).…”

Section: Klinikai Vizsgálati Eredmények Omecamtiv Mecarbillalunclassified

“…A fokozódó kooperativitás együtt járhat az aktin fi lamentumokat gátló fehérjekomplexek inaktivációjával, amely időben elnyúlt aktin-miozin kölcsönhatást eredményez. Ösz-szességében, OM hatására hosszabb ideig tartó aktív kontrakció jön létre, a relaxáció lassulásával (27,49). Végeredményben tehát az OM-et a szó szigorú értel-mében nem tekinthetjük egyszerűen miozin-aktivátor-nak, sokkal inkább az aktin-miozin rendszer alloszterikus modulátorának, amely a myocardium konktraktilis funkcióját a Ca 2+ -érzékenység fokozásán keresztül tá-mogatja (46).…”

Section: Klinikai Vizsgálati Eredmények Omecamtiv Mecarbillalunclassified

See 2 more Smart Citations

A szív pozitív inotróp támogatása a miozin-aktivátor hatású omecamtiv mecarbil segítségével

Nagy¹,

Gődény²,

Nánási³

et al. 2017

Cardiologia Hungarica

View full text Add to dashboard Cite

Jelenleg a kereskedelmi forgalomban még nem érhetőek el a szív mechanikai funkciójának támogatására azok az újnak tekintett gyógyszerek, amelyekre, mint kardiális miozin-aktivátorok hivatkoznak. Az omecamtiv mecarbil, mint a csoport egyetlen ismert képviselője előzetes preklinikai vizsgálatokban hatékonynak tűnt. Továbbá bíztató eredmé-nyek láttak napvilágot a már lezárt I. és II. fázis klinikai vizsgálatokban is. A vegyület pontos hatásmechanizmusával és biztonságosságával kapcsolatban azonban még nem rendelkezünk kiterjedt ismeretekkel. Jelen áttekintés célja az, hogy a rendelkezésre álló laboratóriumi és klinikai adatok tükrében értékelje az omecamtiv mecarbil várható klinikai használhatóságát. Inotropic therapy with the myosin activator omecamtiv mecarbilThe novel cardiotonic drugs, called cardiac myosin activators have not been commercialized for clinical administrations yet. Omecamtiv mecarbil, the only known representative of the above class of drugs, appeared to be effective in preclinical investigations. Moreover, promising results have been also reported for phase I and phase II clinical trials as well. Nevertheless, our understanding on the exact mechanism of action and safety of omecamtiv mecarbil is still limited. The aim of the present overview is to summarize the currently available preclinical and clinical data on omecamtiv mecarbil, and thereby to estimate its potential clinical benefi t. BevezetésMelyek az ideális pozitív inotróp vegyület-tel szemben támasztott elvárások? Napjainkra már többszörösen igazolt tény, hogy a szív pumpafunkcióját támogató konvencionális pozitív inotróp hatású gyógyszerek alkalmazása -a kedvező hemodinamikai hatások dacára -nem problémamentes, hiszen alkalmazásuk fokozott mortalitással járhat (1-3).Mivel minden szempontból meggyőző pozitív inotróp hatású szer továbbra sem áll a rendelkezésünkre, az inotrópia a farmakológiai kutatások számára ma is cél-területként szerepel. A kívánatos az lenne, ha olyan kardiotonikus szereket sikerülne kifejleszteni, amelyek úgy javítanák a myocardium teljesítményét, hogy ezzel párhuzamosan nem fokozódna a szív oxigénfogyasztá-sa. Az ideális pozitív inotróp szerekkel szemben továb-myosin activators, omecamtiv mecarbil, positive inotropy, heart failure, Ca 2+ sensitiser positive inotrope agents Kulcsszavak:Keywords:miozin-aktivátorok, omecamtiv-mecarbil, pozitív inotrópia, szívelégtelenség, Ca 2+ -érzékenyítő pozitív inotróp vegyületek

show abstract

Molecular dynamics provides new insights into the mechanism of calcium signal transduction and interdomain interactions in cardiac troponin

Genchev

Kobayashi

et al. 2021

FEBS Open Bio

View full text Add to dashboard Cite

Understanding the regulation of cardiac muscle contraction at a molecular level is crucial for the development of therapeutics for heart conditions. Despite the availability of atomic structures of the protein components of cardiac muscle thin filaments, detailed insights into their dynamics and response to calcium are yet to be fully depicted. In this study, we used molecular dynamic simulations of the core domains of the cardiac muscle protein troponin to characterize the equilibrium dynamics of cardiac troponin's calcium-bound and calcium-free forms, with a focus on elements of cardiac muscle contraction activation and deactivation; that is, calcium binding to the calcium sensor troponin C domain (TnC) and the release of the switch region of the troponin inhibitory domain I (TnI) from TnC. The process of calcium binding to the TnC binding site is described as a three-step process commencing with calcium capture by the binding site residues, followed by cooperative residue interplay bringing the calcium ion to the binding site, and finally, calcium-water exchange. Furthermore, we uncovered a set of TnC-TnI inter-domain interactions, critical for TnC N-lobe hydrophobic pocket dynamics. Absence of these interactions allows the closure of the TnC N-lobe hydrophobic pocket while the TnI switch region remains expelled, whereas if the interactions are maintained the hydrophobic pocket remains open. Modification of these interactions may fine-tune the ability of the TnC N-lobe hydrophobic pocket to close or remain open, modulate cardiac contractility, and present potential therapy-relevant targets.

show abstract

The novel cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil increases the calcium sensitivity of force production in isolated cardiomyocytes and skeletal muscle fibres of the rat

Cited by 85 publications

References 46 publications

The myosin activator omecamtiv mecarbil: a promising new inotropic agent

The myosin activator omecamtiv mecarbil: a promising new inotropic agent

A szív pozitív inotróp támogatása a miozin-aktivátor hatású omecamtiv mecarbil segítségével

Molecular dynamics provides new insights into the mechanism of calcium signal transduction and interdomain interactions in cardiac troponin

Contact Info

Product

Resources

About