The New Look at Neutrophilic Granulocytes: Rethinking Old Dogmas. Part 1

Abstract

Резюме. Современные фундаментальные исследования убедительно свидетельствуют о том, что нейтрофиль-ные гранулоциты (НГ) являются ключевыми эффекторными и регуляторными клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета, и играют решающую роль в иммунопатогенезе широкого спектра заболеваний. Нейтрофильные гранулоциты обладают мощным рецепторным репертуаром, обеспечивающим связь между со-бой и клетками иммунной системы, а также связь с клетками эндотелия, эпителия и других тканей. Индуциру-ющие стимулы активируют НГ и способствуют транслокации из цитоплазматических гранул и везикул молекул на поверхностную цитоплазматическую мембрану, секреции большого спектра про-и противовоспалитель-ных, иммунорегуляторных цитокинов, колониестимулирующих, ангиогенных и фиброгенных факторов, чле-нов TNF суперсемейства, хемокинов, регуляторных белков и т.д. Хроматин ядер НГ способен к реструктуриза-ции под влиянием индуцирующих стимулов, что сопряжено с экспрессией многочисленных генов цитокинов. Нейтрофильные гранулоциты, получающие комплексные цитокиновые влияния не только приобретают но-вые черты, но и проходят различные стадии активации и дифференцировки, участвуют как в процессах вну-триклеточной интрафагосомальной дегрануляции, осуществляя киллинг и элиминацию фагоцитированных микроорганизмов, так и внеклеточной дегрануляции при формировании нейтрофильных экстрацеллюлярных сетей (NET), при этом погибая через NETosis. Особенности фенотипа НГ и их функ циональных свойств де-монстрируют наличие субпопуляций НГ с различными возможностями: разной рецепторной оснащенностью, способностью реструктуризировать хроматин, экспрессировать гены цитокинов и секретировать цитокины, реализовывать содержимое гранулярного аппарата, продуцировать активные формы кислорода, осуществлять цитотоксичность, образовывать NET. По нашему мнению, можно выделить следующие субпопуляции НГ: ре-гуляторные; супрессорные; провоспалительные -инициирующие воспалительную реакцию; воспалительные с позитивным микробицидным потенциалом (антибактериальным, противовирусным, противогрибковым); воспалительные с негативным цитотоксическим потенциалом -«агрессивные»; противовоспалительные -регулирующие регрессию воспаления; противоопухолевые -TAN1; проопухолевые -TAN2; гибридные, соче-тающие свойства НГ и дендритных клеток. Отсутствие адекватного реагирования, гиперактивация или блокада функций НГ приводит к развитию вялотекущих инфекционно-воспалительных заболеваний, не отвечающих на традиционную терапию, аутоиммунных/хронических заболеваний, иммунозависимых процессов. Ремоде-лирование дисфункций НГ -ключ к новой иммунотерапевтической стратегии.

The role of neutrophils in the pathogenesis of atherosclerosis

“…НФ являются самой многочисленной популяцией клеток крови (45-75%), что связано с их незаменимой ролью в реализации неспецифического реагирования на любые повреждения инфекционной и неинфекционной этиологии [19][20][21]. Отличительной особенностью строения НФ является наличие сегментированного на 3-5 фрагментов ядра и мелких гранул в цитоплазме.…”

“…Как и другие гранулоциты, НФ происходят от миелодного ростка кроветворения. В своем развитии они проходят несколько стадий, отличающихся по форме ядра и степени зрелости специфических гранул: миелоциты, метамиелоциты (юные), палочкоядерные и сегментоядерные НФ [20]. В периферической крови наибольшее количество НФ представлено полностью дифференцированными сегментоядерными клетками, готовыми к выполнению своих функций [19].…”

“…Большая часть НФ сосредоточена в маргинальном пуле сосудистой стенки, а также в костном мозге. При возникновении угрозы повреждения количество НФ в циркулирующем пуле увеличивается [20]. Продолжительность жизни НФ в сосудистом русле составляет в среднем 8-20 ч. Если НФ не получают провоспалительные сигналы, то они мигрируют в ткани, где продолжительность их жизни длится 1-2 сут., после чего они подвергаются апоптозу [22].…”

“…Такой тип гибели НФ является наиболее благоприятным для окружающих тканей, т. к. не происходит их повреждения агрессивным содержимым. Однако время жизни НФ может быть увеличено в связи с ингибированием апоптоза в очаге воспаления [20].…”

“…Ранее считалось, что основная функция НФ, это реализация врожденного иммунитета посредством фагоцитоза бактериальных агентов. Однако в настоящее время накоплено достаточно информации, свидетельствующей о более разнообразных и многочисленных функциях НФ [20,21]. Они принимают участие в регуляции иммунного ответа, посредством продукции про-и противовоспалительных цитокинов, способных к дегрануляции биологически активных веществ, продукции активных форм кислорода (АФК), образованию внеклеточных ловушек [20].…”