The N-Methyl-d-Aspartate Receptor Antagonist MK-801 Prevents Thallium-Induced Behavioral and Biochemical Alterations in the Rat Brain

Abstract

Thallium (Tl(+)) is a toxic heavy metal capable of increasing oxidative damage and disrupting antioxidant defense systems. Thallium invades the brain cells through potassium channels, increasing neuronal excitability, although until now the possible role of glutamatergic transmission in this event has not been investigated. Here, we explored the possible involvement of a glutamatergic component in the Tl(+)-induced toxicity through the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist dizocilpine (MK-801) in rats. The effects of MK-801 (1 mg/kg, intraperitoneally [ip]) on early (24 hours) motor alterations, lipid peroxidation, reduced glutathione (GSH) levels, and GSH peroxidase activity induced by Tl(+) acetate (32 mg/kg, ip) were evaluated in adult rats. MK-801 attenuated the Tl(+)-induced hyperactivity and lipid peroxidation in the rat striatum, hippocampus and midbrain, and produced mild effects on other end points. Our findings suggest that glutamatergic transmission via NMDA receptors might be involved in the Tl(+)-induced altered regional brain redox activity and motor performance in rats.

Acute oral and inhalation thallium poisonings and their remote consequences (literature review and data from our own research)

“…Механізми нейротоксичності Tl + до цього часу не повністю зрозумілі [1,19]. В останні роки з'явилися дані, що нейротоксичні ефекти Tl + пов'язані з мітохондріальною дисфункцією, активізацією перекисного окислення ліпідів і пригніченням активності Na + /K + -АТФ-ази [1,4,14,15,[17][18][19][20][21][22]26]. Ці ефекти виявлені і на сінаптосомальних мітохондріальних неочищених фракціях Р2 мозку щурів за дії Tl + (5-250 мкм) протягом 30 хвилин, причому оптимальна концентрація для їхнього виявлення становить 5 мкМ Tl + [19].…”

“…Значною мірою нейротоксичність талію обумовлена появою надмірної збудливості нервових клітин за його дії на мозок щурів [20]. Використовуючи антагоністи NMDA-рецепторів (N-Methyl-D-Aspartate Receptor), вдалося виявити глютаматергічний компонент у Tl +індукованої токсичності, особливо за дії високих доз (32 мг/кг) [26]. Авторами показано модулюючий вплив глутаматних (NMDA-рецепторів) на розподіл Tl + у різних структурах мозку, а також виявлено, що попередній вплив антагоніста NMDAрецепторів -МК-801 сприяє зниженню гіперлокації Tl + в мозкових структурах і вираженості талійіндукованого окислювального стресу (зменшення вироблення АФК ).…”

“…Авторами показано модулюючий вплив глутаматних (NMDA-рецепторів) на розподіл Tl + у різних структурах мозку, а також виявлено, що попередній вплив антагоніста NMDAрецепторів -МК-801 сприяє зниженню гіперлокації Tl + в мозкових структурах і вираженості талійіндукованого окислювального стресу (зменшення вироблення АФК ). Встановлено також сильне виснаження основного антиоксиданту -глутатіону в мозкових структурах, особливо через 7 днів після впливу Tl + [26].…”

“…У ряді робіт встановлено, що вплив Tl + стимулює масивне набухання з подальшим руйнуванням внутрішньоклітинних і мітохондріальних мембран через збільшення концентрації іонів кальцію з одночасним різким зменшенням калію у клітинах, а також пов'язаний з дефіцитом АТФ, пригніченням SH-груп, активізацією перекисного окислення ліпідів, порушенням окисного фосфорилювання з формуванням енергетичного дефіциту [1,[21][22][23][24]. Втрата АТФ і енергетичний дефіцит у свою чергу призводять до порушення роботи іонних насосів, до деполяризації клітинних і мітохондріальних мембран, що залежать від напруги NMDA-рецепторів і робить нейрони більш уразливими до базальних рівнів глутамату і є однією з причин загибелі клітин [26]. Перевантаження Са 2+ , викликане надмірною активізацією NMDAрецепторів (підтипом глутаматних рецепторів), також призводить до клітинних порушень, що включає зміни в сигнальних шляхах, у формуванні мітохондріальної дисфункції, метаболічних і морфологічних порушень та активізації апоптозу [26].…”

“…Втрата АТФ і енергетичний дефіцит у свою чергу призводять до порушення роботи іонних насосів, до деполяризації клітинних і мітохондріальних мембран, що залежать від напруги NMDA-рецепторів і робить нейрони більш уразливими до базальних рівнів глутамату і є однією з причин загибелі клітин [26]. Перевантаження Са 2+ , викликане надмірною активізацією NMDAрецепторів (підтипом глутаматних рецепторів), також призводить до клітинних порушень, що включає зміни в сигнальних шляхах, у формуванні мітохондріальної дисфункції, метаболічних і морфологічних порушень та активізації апоптозу [26]. Мітохондріальна дисфункція і надмірне надходження Са 2+ у клітини обумовлюють зниження синтезу білка і дезагрегацію полірибосом печінки та інших органів [19][20][21][22][23][24].…”