The mutational spectrum of type 1 von Willebrand disease: results from a Canadian cohort study

James, Paula D.; Notley, Colleen; Hegadorn, Carol; Leggo, Jayne; Tuttle, Angie; Tinlin, Shawn; Brown, Christine; Andrews, Chandler; Labelle, Andrea; Chirinian, Yvette; O’Brien, Lee; Othman, Maha; Rivard, Georges E.; Rapson, D.; Hough, Christine; Lillicrap, David

doi:10.1182/blood-2006-05-021105

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“…Diagnosing patients with vWF: Rco and/or vWF: Ag !30 IU/dL with vWD is appropriate as some studies have shown that these patients are likely to have vWF gene mutations, significant bleeding, and strongly positive family history. 17,18 However, vWF: Rco and/or vWF: Ag in the range of 30 to 50 IU/dL pose a significant diagnostic challenge as (1) mild bleeding symptoms can be common among healthy people and findings of moderately low vWF may be coincidental, (2) moderately low vWF activity are usually not co-inherited within (3) ABO blood group strongly influences vWF activity. 16e22 However, recently published guidelines by the European group on vWD classify patients with vWF: Rco and/or vWF: Ag more than 30 IU/dL but less than 40 IU/dL as having type 1 vWD, although acknowledging that these patients usually experience milder bleeding and management in general includes avoidance of anti-platelet drugs and antifibrinolytics as needed.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Hemostatic Abnormalities in Young Females with Heavy Menstrual Bleeding

Díaz

Dietrich

Mahoney

et al. 2014

Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology

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Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Hemostatic Abnormalities in Young Females with Heavy Menstrual Bleeding

Díaz

Dietrich

Mahoney

et al. 2014

Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology

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“…Mutations have only been identified in about 60% of patients included in three large multicenter studies conducted in Canada and Europe [8][9][10].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Laboratory diagnostic approach of the parents–children relationship in differentiating low-level von Willebrand factor from mild type 1 von Willebrand disease

Akın¹

2012

Blood Coagulation &Amp; Fibrinolysis

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The present study aimed to evaluate the parent-child relationship in differentiating between unaffected healthy individuals and those with von Willebrand disease (VWD). This study was performed on 15 children between the ages of 5 and 15 years and parents with personal and familial evidence of bleeding. Diagnosis of VWD as considered 'low von Willebrand factor (VWF) level or mild type 1 VWD' in the following children: those with low VWF levels (VWF:RCo and VWF:Ag between 30 and 50 U/dl), at least one bleeding symptom and a family member with at least one bleeding symptom. Laboratory values in the parents of families 1-7 were VWF:Ag 65-90, VWF:RCo 54-87, and FVIII:C 74-110, versus VWF:Ag 33-47, VWF:RCo 30-42, and FVIII:C 36-67 in their children. The normal laboratory values in the parents of families 1-7 suggested that their children would probably have low VWF levels. Our findings are that VWF levels are increasing with age. Laboratory values in the parents of families 8-15 were VWF:Ag 30-59, VWF:RCo 32-55, and FVIII:C 44-66, versus VWF:Ag 32-48, VWF:RCo 30-54, and FVIII:C 38-55 in their children. The laboratory values in the children from families 8-15 were close to the minimum range of normal or below normal, which suggested that it was possible that the parents and children in families 8-15 could be diagnosed as having mild type 1 VWD. The present study's findings show that comparison of the VWF levels in parents and their children may be helpful in differentiating children with low VWF levels and mild type 1 VWD from children that only have low VWF levels.

show abstract

“…Der Typ 1 war bisher molekulargenetisch nur wenig untersucht worden. Das hat sich durch eine europäische und eine kanadische multizentrische Studien, die kürzlich abgeschlossen wurden, geän-dert [2,4]. Typ-1-Mutationen waren ebenfalls über das ganze Gen verteilt, jedoch fanden sich Cluster in der D3-Domäne und der C-terminalen Region des VWF (.…”

Section: Von Willebrand Disease and Upshaw-schulman Syndrome The Twounclassified

Von-Willebrand- und Upshaw-Schulman-Syndrom

Schneppenheim

Budde²

2008

Medizinische Genetik

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Der VWF besetzt eine Schlüsselrolle in der primären Hämostase: Er mediiert über seine Bindung an die subendotheliale Matrix des verletzten Endothels die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten, v. a. unter den Bedingungen hoher Scherkräfte (arterielles System und Mikrozirkulation). Seine zweite wichtige Funktion ist die Bindung von FVIII (Faktor VIII), den er damit stabilisiert und dessen schnelle Clearance er verhindert.Diese verschiedenen Funktionen sind in unterschiedlichen Domänen des VWF lokalisiert (. Abb. 1). So wird FVIII an die VWF-D'-Domäne gebunden, Kollagen an die A3-und vermutlich auch an die A1-Domäne, Thrombozytenglykoprotein Ib an die A1-Domäne und Glykoprotein (Gp) IIb/IIIa vermutlich an die RGD-Sequenz der C1-Domäne. Darüber hinaus existieren strukturelle Domänen, die für die Dimerisierung der VWF-Monomere (C-terminale CK-Domäne, CK: "cystin knot") und deren weitere Polymerisierung zu Polymeren unterschiedlicher Größe (Multimere) verantwortlich sind (N-terminale D3-Domäne) [10]. Eine Besonderheit des VWF ist sein großes Propeptid (741 Aminosäuren), welches 2 Disulfidisomerasekonsensussequenzen enthält, die wahrscheinlich an der Multimerisierung katalytisch beteiligt sind [7]. Die funktionelle thrombozytenabhängige Aktivität des VWF (Bindung an die Rezeptoren und Kollagen) beruht unter Bedingungen hoher Scherkräfte ausschließ-lich auf der Präsenz der besonders groß-en VWF-Multimere [9] (. Abb. 2), die mit einer Molekularmasse bis 40.000 kDa als die größten löslichen Proteine gelten. Deren Größe und damit deren Aktivität werden wiederum durch die VWFspezifische Protease ADAMTS13 reguliert (ADisintegrin and Metalloproteinase with Tsp1 motifs), die den VWF in der A2-Domäne zwischen Y1605 und M1606 spaltet. Dies geschieht im Normalfall allerdings nur nach Bindung des VWF an Thrombozyten bzw. an subendotheliale Strukturen und der damit verbundenen Expansion des VWF und der Exposition der proteolytischen Stelle durch Scherkräfte in der Zirkulation. Das Fehlen von ADAMTS13 führt zur Persistenz besonders aktiver hochmolekularer VWF-Multimere [8].Die verschiedenen funktionellen Domänen und die komplexe posttranslationale Biosynthese lassen eine Vielzahl möglicher spezifischer und Kombinationsdefekte zu [12], was seit der Klonierung des VWF-Gens 1985 eindrucksvoll bestätigt wurde.

show abstract

The mutational spectrum of type 1 von Willebrand disease: results from a Canadian cohort study

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Hemostatic Abnormalities in Young Females with Heavy Menstrual Bleeding

Hemostatic Abnormalities in Young Females with Heavy Menstrual Bleeding

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Von-Willebrand- und Upshaw-Schulman-Syndrom

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