The Melanocortin‐1 Receptor is a Key Regulator of Human Cutaneous Pigmentation

Abstract

the implications of these variants on the function of the The cloning and characterization of the human melanocortin-1 receptor (MC1R) and the demonstration that normal human MC1R revealed the following. Human melanocytes homelanocytes respond to the melanocortins, a-melanocyte stimmozygous for Arg160Trp mutation in the MC1R demonulating hormone (a-MSH) and adrenocorticotrophic hormone strated a significantly reduced response to a-MSH. Also, this culture responded poorly to ASP and exhibited an exagger-(ACTH), with increased proliferation and eumelanogenesis ated cytotoxic response to UVR. Another culture, which was had put an end to a long-standing controversy about the role homozygous for Val92Met mutation in the MC1R, demonof melanocortins in regulating human cutaneous pigmentation. strated a normal response to a-MSH. Heterozygous mutaWe have shown that a-MSH and ACTH bind the human tions that are frequently expressed in various melanocyte MC1R with equal affinity, and are equipotent in their mitocultures did not disrupt MC1R function. These results begin genic and melanogenic effects on human melanocytes. We also to elucidate the significance of MC1R variants in the function showed that the activation of the MC1R is important for the of the receptor. Our data emphasize the significance of a melanogenic response of human melanocytes to ultraviolet normally functioning MC1R in the response of melanocytes to radiation (UVR). The MC1R is also the principal mediator of melanocortins, ASP, and UVR. the inhibitory effects of agouti signaling protein (ASP) on melanogenesis. Expression of the MC1R is subject to regulation by its own ligands a-MSH and ACTH, as well as by Key words: Melanocortin 1 receptor, Human melanocytes, Ultraviolet radiation, Melanocortins, Agouti signaling protein, UVR and endothelin-1. Recent studies that we conducted on the expression of MC1R variants by human melanocytes and Eumelanin, Pheomelanin that have an extensive amino acid sequence homology. These peptides include a-melanocyte stimulating hormone (a-MSH), b-MSH, g-MSH, and adrenocorticotrophic hormone (ACTH), all of which are derived from a large precursor peptide, pro-opiomelanocortin (POMC) (1). The 4-10 carboxy teminus amino acid residues of a-MSH, b-MSH,

Down-Regulation of Tyrosinase Expression by Acetylsalicylic Acid in Murine B16 Melanoma

“…a-MSH binds to the melanocortin 1 receptor (MC1R) and activates adenylate cyclase that increases the intracellular cAMP concentration. 28) cAMP activates protein kinase A (PKA), which subsequently increases microphthalmia-associated transcription factor (Mitf) expression. Mitf is a transcription factor that effectively transactivates the expression of tyrosinase and its related genes by binding to their common promoters.…”

Fisiopatologia do melasma

“…O α-MSH é também produzido em melanócitos e células de Langerhans. 9,11,17,25,[30][31][32][33][34] Evidências indicam que estes hormônios têm um papel parácrino, na regulação das funções dos melanócitos. Mais de 120 genes têm sido identificados e parecem regular a pigmentação, porém, os efeitos do α-MSH são mediados pelo MC1-R, o qual é expresso na superfície dos melanóci-tos, sendo considerado o ponto chave para pigmentação.…”

“…Desde que MC1-R tenha uma distribuição tecidual ampla, é provável que esteja associado com um número grande de funções biológi-cas. 9,11,17,25,30,[32][33][34][35] Em 1992, Mountjoy et al, 36 da Universidade de Ciências da Saúde de Oregon, em Portland, relataram a clonagem do receptor hormonal de MC1-R, em humanos e ratos. Demonstraram também que mutações no gene deste receptor proporcionavam alterações na cor dos pêlos em ratos.…”

“…11,20,30,[32][33][34]47 Sequências gênicas variantes são encontradas, em mais de 80% dos indiví-duos com cabelos vermelhos e pele clara, em menos de 20% dos indivíduos com cabelos castanhos ou pretos, e em menos de 4% daqueles que mostram uma boa resposta para se bronzear. 34 O α-MSH sinaliza, através do MC1-R, ativando a adenilciclase (AC) e aumentando a adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, resultando em produção do pigmento escuro de eumelanina (Figura 6).…”

“…O α-MSH estimula a atividade da tirosinase e a síntese de melanina in vivo e em cultura de melanócitos, via MC1-R. Outros relatos indicam que a irradiação de melanócitos com RUV aumenta os níveis de RNAm de MC1-R. Além disso, a síntese de muitos fatores epidérmicos, incluindo α-MSH, ACTH e endotelina-1, é aumentada pela exposição a RUV, sugerindo uma importante influência desses mediadores na resposta dos melanócitos à luz solar. 32,[56][57][58] O Ultravioleta C (UVC) (200-290 nm) é basicamente germicida, o UVB (290-320 nm) causa eritema, pigmentação e, principalmente, alterações que induzem ao câncer cutâneo. Já o ultravioleta A (UVA) (320-400 nm) tem maior penetração na pele, além da pigmentação e alterações cancerígenas, sendo o principal indutor de fotossensibilidade.…”