The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity

Tuomi, Tiinamaija; Santoro, Nicola; Caprio, Sonia; Cai, Mengyin; Weng, Jianping; Groop, Leif

doi:10.1016/s0140-6736(13)62219-9

Cited by 528 publications

(462 citation statements)

References 99 publications

Supporting

Mentioning

425

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The level of autoantibodies, particularly GADA, has a clear influence on the phenotype of LADA. A high GADA level is associated with a phenotype more like type 1 diabetes, including reduced beta cell function, increased need for insulin treatment, lower BMI and lower prevalence of dyslipidaemia (reviewed by [5,6]). …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Association with HLA-DQB1 and PTPN22 risk alleles has consistently been shown, while association with INS is disputed. Furthermore, the frequency of these type 1 diabetes risk alleles has consistently been shown to correlate with GADA level among LADA patients (reviewed by [6]). For type 1 diabetes the genetic predisposition seems to be similar in children and adults diagnosed predominantly at >15 years of age; only for HLA-DQB1 and IL2RA have effects related to age at onset been reported [8][9][10].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Type 2 diabetes susceptibility gene variants predispose to adult-onset autoimmune diabetes

et al. 2014

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Aims/hypothesis Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) is phenotypically a hybrid of type 1 and type 2 diabetes. Genetically LADA is poorly characterised but does share genetic predisposition with type 1 diabetes. We aimed to improve the genetic characterisation of LADA and hypothesised that type 2 diabetes-associated gene variants also predispose to LADA, and that the associations would be strongest in LADA patients with low levels of GAD autoantibodies (GADA). Methods We assessed 41 type 2 diabetes-associated gene variants in Finnish (phase I) and Swedish (phase II) patients with LADA (n =911) or type 1 diabetes (n = 406), all diagnosed after the age of 35 years, as well as in nondiabetic control individuals 40 years or older (n=4,002). Results Variants in the ZMIZ1 (rs12571751, p=4.1×10 ) loci were strongly associated with LADA. Variants in the KCNQ1 (rs2237895, p=0.0012), HHEX (rs1111875, p= 0.0024 in Finns) and MTNR1B (rs10830963, p=0.0039) loci showed the strongest association in patients with low GADA, supporting the hypothesis that the disease in these patients is more like type 2 diabetes. In contrast, variants in the KLHDC5 (rs10842994, p=9.5×10 −4 in Finns), TP53INP1 (rs896854, p=0.005), CDKAL1 (rs7756992, p=7.0×10; rs7754840, p=8.8×10 −4 ) and PROX1 (rs340874, p=0.003) loci showed the strongest Electronic supplementary material The online version of this article

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Type 2 diabetes susceptibility gene variants predispose to adult-onset autoimmune diabetes

et al. 2014

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…This failure is a consequence of impaired b-cell function and loss of b-cell mass, with varying contributions of each likely to relate to the heterogeneity in causative factors from patient to patient (1)(2)(3)(4)(5). It is a commonly held view that impaired proinsulin synthesis contributes to the b-cell dysfunction aspect of b-cell failure (1,2).…”

mentioning

confidence: 99%

Reversibility of Defects in Proinsulin Processing and Islet β-Cell Failure in Obesity-Related Type 2 Diabetes

Nolan

Delghingaro-Augusto

2016

Diabetes

View full text Add to dashboard Cite

Islet b-cell failure is mostly progressive in type 2 diabetes, resulting in the need for serial escalations in glucoselowering therapies for many patients with this condition (1-4). This failure is a consequence of impaired b-cell function and loss of b-cell mass, with varying contributions of each likely to relate to the heterogeneity in causative factors from patient to patient (1-5). It is a commonly held view that impaired proinsulin synthesis contributes to the b-cell dysfunction aspect of b-cell failure (1,2). This can be a consequence of the endoplasmic reticulum (ER) stress response that inhibits protein synthesis (including proinsulin) and/or b-cell dedifferentiation in which the expression of the essential elements required for a mature b-cell function, including the transcription of the insulin gene, are reduced or absent (1,2).In this issue of Diabetes, however, Alarcon et al. (6) convincingly show that islet b-cell proinsulin synthesis is increased rather than decreased in two obese mouse models of type 2 diabetes. They do find severe depletion in the number of mature insulin granules in the b-cells of these obese diabetic mice, but the evidence is that this results from accelerated, dysfunctional proinsulin processing and trafficking rather than the consequence of deficient proinsulin synthesis (6). Furthermore, these defects can be rapidly reversed by a short period of b-cell rest, at least in vitro (6). These findings are important, as reversibility of this form of islet b-cell dysfunction, if better understood, may lead to improved approaches for the prevention of progressive b-cell failure in affected patients with type 2 diabetes.Alarcon et al. (6) used the C57BL/6J db/db and the C57BLKS/J db/db obese diabetic mouse models (referred to hereon as 6J db/db and KS db/db ), the difference between them being that KS db/db , compared with 6J db/db mice, are less able to compensate for insulin resistance by b-cell mass expansion. At 16 weeks of age, both db/db strains were shown to have diabetes with fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia. Following an intraperitoneal glucose load, however, only the 6J db/db mice were able to mount a glucose-stimulated insulin secretory response, indicating that 6J db/db mice have less severe islet failure than KS db/db mice (6). The fasting hyperinsulinemia of both these obese mouse strains, however, is consistent with them having some capacity to synthesize and release insulin, even though this is poorly regulated.Ultrastructural analysis of the islet b-cells of both db/db mouse strains showed marked reduction in the number of mature insulin granules, an increased number of immature granules, and the expansion of both the Golgi apparatus and the ER (6). Also seen were some very complex multivesicular bodies (MVBs), which are elaborated on further in the Supplementary Data online (see ref. 6) using elegant tomographic electron microscopy methods. The authors speculate that the appearance of these MVBs may be a consequence of increased requirements for membrane b...

show abstract

“…Были опре-делены более 100 генов, большинство из которых участвуют в патогенезе дисфункции β-клеток и инсулинорезистентности, конечных продуктов гликирования (RAGE) и ассоциированы с ри-ском развития СД 2 типа и его осложнений [6,71]. Проблема осложняется тем, что СД 2 типа представляет собой крайне гетерогенную группу больных с разным фенотипом, генотипом и пато-генезом [69]. Неудивительно, что частота отдель-ных субтипов болезни существенно отличается в различных этнических группах [69], что затруд-няет разработку единых согласительных реко-мендации по ведению больных.…”

Section: остеоартрит при диабетеunclassified

“…Проблема осложняется тем, что СД 2 типа представляет собой крайне гетерогенную группу больных с разным фенотипом, генотипом и пато-генезом [69]. Неудивительно, что частота отдель-ных субтипов болезни существенно отличается в различных этнических группах [69], что затруд-няет разработку единых согласительных реко-мендации по ведению больных. Здесь мы обра-тим внимание на перекрестные гены-кандидаты риска развития как СД 2 типа, так и ОА: PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARγ), FTO (Fat mass and obesity-associated protein), представляющий собой фермент α кето-глутарад-зависимую диоксигеназу FTO, ADIPOQ (ген адипонектина), RAGE (Receptor of Advanced Glycation End Products Gene), которые экспрес-сируют белки, потенциально способные участво-вать в патогенезе ОА и СД.…”

Section: остеоартрит при диабетеunclassified

Diabetes-Associated Osteoarthritis: A Syntropy?

2016

View full text Add to dashboard Cite

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», г. Новосибирск, РоссияРезюме. В обзоре данных литературы и материалах собственных исследований анализируются ряд предрасполагающих и патогенетических факторов в развитии распространенной коморбидной пато-логии -диабет-ассоциированного остеоартрита (ДАОА). Поскольку у исследователей и клиницистов пока не сложилось четкого представления о ДАОА как отдельном клиническом варианте ОА, авторам не удалось найти в литературе работ, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии именно этого варианта болезни. Особое внимание обращено на исследования, посвященные поиску перекрестных генов -кандидатов риска развития как СД 2 типа, так и ОА: PPARγ, FTO, ADIPOQ, RAGE, которые экспрессируют белки, потенциально способные участвовать в патогенезе как ОА, так и СД. Немногочисленные данные оказались противоречивы: в некоторых работах показана ас-социация перечисленных генов с развитием диабета и остеоартрита, в других исследованиях таких связей не выявлено. Рассмотрены работы, посвященные описанию клинической характеристики ОА, ассоциированного с СД. Показана патогенетическая роль хронической гипергликемии, инсулино-резистентности, конечных продуктов гликирования (advanced glycation age products, AGE) в развитии ОА и осложнений СД. Обсуждаются механизмы развития воспаления, гуморального и клеточного иммунного ответа к компонентам хряща, участие этих механизмов в прогрессии ОА. Подчеркивается сходство механизмов вялотекущего воспаления у больных ОА и сосудистых осложнений сахарного диабета. Заключается, что ДАОА не является простым механическим сочетанием двух заболеваний. ОА и СД имеют некоторые сходные генетические, патогенетические механизмы, особый фенотип болезни и нацеливают врача, ученого на новый, холистический (персонифицированный) подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу этой коморбидной патологии. Рассматриваются возможности фармакотерапии ДАОА, учитывающей ключевую характеристику коморбидных забо-леваний -эмерджентность (возникающие свойства). Предполагается, что изучение универсальных сетевых взаимодействий, происходящих на геномном, молекулярном, клеточном уровнях, которые приводят к поражению различных органов-мишеней, позволит успешно использовать подход «сете-вой фармакологии» в терапии коморбидных заболеваний. Приводятся примеры успешного использо-вания такого лечения при некоторых полипатиях (фармакологический агонист PPARα фенофибрат, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы симвастатин при ОА, РА и псориазе). Обсуждается реальность этих подходов в терапии ДАОА. В частности, приводится пример использования в пилотных исследовани-ях донатора метильной группы адеметионина. 630047, Россия, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14. Тел.: 8 (923) 107-51-00. Факс: 8 (383) 228-25-47.

show abstract

The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity

Cited by 528 publications

References 99 publications

Type 2 diabetes susceptibility gene variants predispose to adult-onset autoimmune diabetes

Type 2 diabetes susceptibility gene variants predispose to adult-onset autoimmune diabetes

Reversibility of Defects in Proinsulin Processing and Islet β-Cell Failure in Obesity-Related Type 2 Diabetes

Diabetes-Associated Osteoarthritis: A Syntropy?

Contact Info

Product

Resources

About