The Low Viral Production in Trophoblastic Cells Is Due to a High Endocytic Internalization of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Can Be Overcome by the Pro-inflammatory Cytokines Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-1

Vidricaire, Gaël; Tardif, Maurice; Tremblay, Michel J.

doi:10.1074/jbc.m210470200

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“…At the same time, the process of viral entry is enigmatic given the absence of the appropriate receptor and coreceptors in these cells in spite of a moderate productive infection. Contrary to previous assumptions, we made the surprising discovery that HIV-1 is massively endocytosed within trophoblastic cells (27,33). However, as a consequence, virions are predominantly trapped within the endosomal compartments of the cells.…”

Section: Ertical Transmission Of the Hiv Type 1 (Hiv-1)mentioning

confidence: 56%

“…However, as with other epithelial cells, macrophages, dendritic cells, and astrocytes, their permissiveness to HIV-1 infection is estimated to be lower than that of CD4 ϩ T lymphocytes, the primary target of HIV-1 infection (our unpublished observations and Ref. 27). One of the reasons postulated for such a restricted susceptibility to virus infection is linked with the low to absent expression of CD4, CXCR4, and CCR5 in trophoblasts (28 -32).…”

Section: Ertical Transmission Of the Hiv Type 1 (Hiv-1)mentioning

confidence: 99%

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Rab5 and Rab7, but Not ARF6, Govern the Early Events of HIV-1 Infection in Polarized Human Placental Cells

Vidricaire

Tremblay

2005

The Journal of Immunology

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Trophoblasts, the structural cells of the placenta, are thought to play a determinant role in in utero HIV type 1 (HIV-1) transmission. We have accumulated evidence suggesting that HIV-1 infection of these cells is associated with uptake by an unusual clathrin/caveolae-independent endocytic pathway and that endocytosis is followed by trafficking through multiple organelles. Furthermore, part of this trafficking involves the transit of HIV-1 from transferrin-negative to EEA1 and transferrin-positive endosomes, suggesting a merger from nonclassical to classical endocytic pathways in these cells. In the present article, the relationship between the presence of HIV-1 within specific endosomes and infection was studied. We demonstrate that viral infection is virtually lost when endosome inhibitors are added shortly after exposure to HIV-1. Thus, contrary to what is seen in CD4+ T lymphocytes, the initial presence of HIV-1 within the endosomes is mandatory for infection to take place. Importantly, this process is independent of the viral envelope proteins gp120 and gp41. The Rab family of small GTPases coordinates the vesicular transport between the different endocytic organelles. Experiments performed with various expression vectors indicated that HIV-1 infection in polarized trophoblasts relies on Rab5 and Rab7 without the contribution of Arf6 or Rab11. Furthermore, we conclude that Rab5 drives movements from raft-rich region to early endosomes, and this transit is required for subsequently reaching late endosomes via Rab7. This complex trafficking is mandatory for HIV-1 infection to proceed in human polarized trophoblasts.

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Section: Ertical Transmission Of the Hiv Type 1 (Hiv-1)mentioning

confidence: 56%

Section: Ertical Transmission Of the Hiv Type 1 (Hiv-1)mentioning

confidence: 99%

Rab5 and Rab7, but Not ARF6, Govern the Early Events of HIV-1 Infection in Polarized Human Placental Cells

Vidricaire

Tremblay

2005

The Journal of Immunology

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“…52 IL-1 and tumor necrosis factor-a stimulate the HIV transcription in trophoblasts. 55 Interferon-a (IFN-a) and IFN-b inhibit the HIV transcription. 56 A connection between in utero vertical transmission of HIV-1 and expression of Th2 cytokines (IL-4 and IL-10) and LIF has been described.…”

Section: Chemokinesmentioning

confidence: 99%

Role of placenta in the vertical transmission of human immunodeficiency virus

2008

J Perinatol

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“…Ce contexte suggérait que, exprimant peu ou pas les récepteurs nécessaires à l'entrée du VIH, les trophoblastes n'étaient guère susceptibles à l'infection par le VIH. En fait, il a récemment été montré que le VIH entrait massivement dans ces cellules, non par fusion avec la membrane, comme c'est le cas pour les lymphocytes T, mais par endocytose; cette variation dans le mode de pénétration du virus a d'importantes conséquences sur la pathogenèse virale, puisque l'endocytose du VIH par les trophoblastes ne paraît pas mener à un cycle productif de réplication [24]. Des auteurs ont rapporté que l'entrée du VIH dans les trophoblastes fait appel à une voie CD4-indépendante; dans cette même étude, la production virale n'était possible que si la souche virale utilisée était exclusivement CD4-indépendante [25].…”

Section: Rôle Des Trophoblastesunclassified

“…En d'autres termes, selon leur nature, les cytokines pourraient favoriser une infection productive par le VIH ou, au contraire, conférer une certaine protection contre l'infection. Dans cette optique, il est intéressant de noter que les cytokines IL-1 et TNF-α, activatrices de l'expression virale, sont exprimées par le placenta en début de grossesse puis au moment de l'accouchement, deux stades correspondant précisément aux périodes où les risques de transmission mère-enfant sont les plus élevés [24,28]. …”

Section: Rôle De L'environnement Placentaireunclassified

Vers une compréhension du mécanisme de transmission du VIH in utero

Vidricaire

Tremblay

2004

Med Sci (Paris)

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Selon l'ONU-sida, 3,2 millions d'enfants de moins de 15 ans vivent aujourd'hui avec le VIH-sida dans le monde. De plus, on estime que, au cours de la seule année 2002, 800 000 enfants ont été infectés par le VIH-1. Des données indiquent que plus de 90 % de ces infections sont imputables à la transmission de la mère à l'enfant. Or, les cas d'infection par le VIH chez la femme augmentent sans cesse, près de la moitié des adultes vivant avec le VIH-sida étant aujourd'hui des femmes [1]. En l'absence de tout traitement chez la mère, le risque de transmission du VIH-1 aux nourrissons non allaités se situe entre 15% et 25% dans les pays industrialisés, et entre 25% et 35% dans les pays en voie de développement. Par ailleurs, le risque de transmission augmente de 10% à 15% en cas d'allaitement [1]. Différents facteurs, d'origine maternelle ou virale, peuvent favoriser la transmission mère-enfant du VIH: la charge virale plasmatique, le nombre de lymphocytes T CD4 + , le stade plus ou moins avancé de l'infection par le VIH-1, la présence de maladies concomitantes, l'absence d'anticorps neutralisant le VIH, la malnutrition, ainsi que des facteurs génétiques tels que des mutations dans le corécepteur cellulaire du VIH, une faible production du facteur d'inhibition de la leucémie (LIF) et un polymorphisme HLA mère-enfant réduit [2][3][4]. Le phénotype viral est aussi à prendre en compte dans la transmission [5]. Le traitement des femmes enceintes par les antiviraux réduit significativement la transmission mère-enfant du VIH : l'administration d'un médicament antirétroviral comme la zidovudine, en trois phases (à partir de la 14 e semaine de grossesse, au moment de l'accouchement et durant 6 semaines chez le nourrisson), réduit le taux de transmission initial de 50 % à 68 %, pour atteindre un risque de transmission de 8 % [6]. La bithérapie pourrait réduire davantage le risque de transmission qui se situerait alors entre 1,6 % et 4 % [7]; mieux encore, la combinaison thérapeutique HAART (highly active anti retroviral therapy), qui vise à diminuer de façon agressive la charge virale, serait associée à un taux de transmission verticale encore plus faible, de l'ordre de 1% [6]. Malheureusement, l'accès à ces traitements est fortement limité dans les pays en développement, qui sont pourtant ceux où la majorité des femmes infectées par le VIH vit actuellement. Une meilleure compréhension du moment précis où a lieu la transmission mère-enfant et des mécanismes impliqués est donc requise, ce qui devrait avoir un impact significatif sur le succès du développement de stratégies d'intervention visant à prévenir cette transmission.

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The Low Viral Production in Trophoblastic Cells Is Due to a High Endocytic Internalization of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Can Be Overcome by the Pro-inflammatory Cytokines Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-1

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Rab5 and Rab7, but Not ARF6, Govern the Early Events of HIV-1 Infection in Polarized Human Placental Cells

Rab5 and Rab7, but Not ARF6, Govern the Early Events of HIV-1 Infection in Polarized Human Placental Cells

Role of placenta in the vertical transmission of human immunodeficiency virus

Vers une compréhension du mécanisme de transmission du VIH in utero

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