The Liver and Biliary System

Kelly, W. R.

doi:10.1016/b978-0-12-391602-0.50008-6

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“…As in humans, E1A produced by Ad can have toxic effects in mice, including the development of adenoviral nuclear inclusions. [49][50][51] Furthermore, Ad DNA replication can occur in mouse cells in vivo. 47 At the doses used, SCID mice are sensitive to the replication-related toxicities associated with E1A expression and viral DNA replication.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Antitumor efficacy and tumor-selective replication with a single intravenous injection of OAS403, an oncolytic adenovirus dependent on two prevalent alterations in human cancer

et al. 2004

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A potentially promising treatment of metastatic cancer is the systemic delivery of oncolytic adenoviruses. This requires engineering viruses which selectively replicate in tumors. We have constructed such an oncolytic adenovirus, OAS403, in which two early region genes are under the control of tumor-selective promoters that play a role in two key pathways involved in tumorigenesis. The early region E1A is controlled by the promoter for the E2F-1 gene, a transcription factor that primarily upregulates genes for cell growth. The E4 region is under control of the promoter for human telomerase reverse transcriptase, a gene upregulated in most cancer cells. OAS403 was evaluated in vitro on a panel of human cells and found to elicit tumor-selective cell killing. Also, OAS403 was less toxic in human hepatocyte cultures, as well as in vivo when compared to an oncolytic virus that lacked selective E4 control. A single intravenous injection of 3 Â 10 12 vp/kg in a Hep3B xenograft mouse tumor model led to significant antitumor efficacy. Additionally, systemic administration in a pre-established LNCaP prostate tumor model resulted in over 80% complete tumor regressions at a tolerable dose. Vector genome copy number was measured in tumors and livers at various times following tail vein injection and showed a selective time-dependent increase in tumors but not livers over 29 days. Furthermore, efficacy was significantly improved when OAS403 treatment was combined with doxorubicin. This virus holds promise for the treatment of a broad range of human cancers including metastatic disease.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Antitumor efficacy and tumor-selective replication with a single intravenous injection of OAS403, an oncolytic adenovirus dependent on two prevalent alterations in human cancer

et al. 2004

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“…A insuficiência hepática ocorre quando há uma perda de 80% a 90% do parênquima do órgão (Crawford 1994), podendo ocorrer nas hepatopatias tóxicas agudas (MacLachlan & Cullen 1995). Afecções hepáti-cas difusas são, normalmente, acompanhadas de manifestações neurológicas variadas e não específicas, como hiperexcitabilidade, convulsões, coma, tremores musculares, fraqueza, distúrbios mentais incluindo embotamento, marcha forçada, abatimento, dificuldade de responder a sinais e, em alguns casos, mania (Kelly 1993, Radostits et al 2000. Observam-se, também, tristeza, alienação ao ambiente e movimentos compulsivos e desorientados (Kelly 1993).…”

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“…Afecções hepáti-cas difusas são, normalmente, acompanhadas de manifestações neurológicas variadas e não específicas, como hiperexcitabilidade, convulsões, coma, tremores musculares, fraqueza, distúrbios mentais incluindo embotamento, marcha forçada, abatimento, dificuldade de responder a sinais e, em alguns casos, mania (Kelly 1993, Radostits et al 2000. Observam-se, também, tristeza, alienação ao ambiente e movimentos compulsivos e desorientados (Kelly 1993). A alteração histológica no sistema nervoso central, decorrente de lesão hepática grave e difusa que leva à hiperamonemia, é conhecida como degeneração esponjosa ou status spongiosus.…”

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“…Os hepatócitos da região centrolobular são mais sensíveis à injúria necrotizante porque estão mais distantes do espaço porta, que é a origem do sangue mais oxigenado e dos nutrientes essenciais (Kelly 1993). Esses hepatócitos contém maior concentração de oxidases de função mista microssomal (MMFO), que são capazes de transformar certos componentes exógenos em metabólitos reativos, que podem ser suficientemente tóxicos para lesar as células que os produzem (Kelly 1993). Essas enzimas ocorrem em maior concentração no centro do lóbulo e em concentrações decrescentes até a periferia.…”

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“…Quando há estimulação da atividade enzimática há enzimas suficientes nos hepatócitos das regiões centrolobular e mediozonal para a desintoxicação causando, então, necrose periportal. Quando a atividade enzimática é suprimida, os hepatócitos centrolobulares são os únicos que mantém atividade enzimática capaz de produzir concentrações letais de metabólitos intermediários, causando necrose centrolobular (Kelly 1993). É provável que algumas das variações nas concentrações de MMFO hepáticas causadas por alterações na alimentação ou manejo tenham influenciado na ocorrência e gravidade da intoxicação por V. rubricaulis.…”

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Intoxicação por Vernonia rubricaulis em bovinos no Mato Grosso do Sul

Brum¹,

Purisco²,

Lemos³

et al. 2002

Pesq. Vet. Bras.

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Descrevem-se surtos de intoxicação por Vernonia rubricaulis em bovinos em nove fazendas no Estado de Mato Grosso do Sul, entre setembro de 1999 e maio de 2001. No total morreram pelo menos 954 animais. Alguns fatores foram aparentemente importantes para a ocorrência da intoxicação: a utilização de técnicas que favorecem a brotação da planta incluindo a utilização da roçadeira ("trilho") para o controle de plantas invasoras, assim como a queima ou o desmatamento do campo; o transporte de animais procedentes de outras fazendas ou de outros piquetes da mesma fazenda, com ou sem manejo de animais no curral; e a superlotação de piquetes. O curso clínico variou de 12 a 48 horas. Os sinais clínicos foram, principalmente, agressividade ou depressão, salivação, cegueira, gemidos, incoordenação, retração de abdômen, fezes ressecadas com muco e estrias de sangue, focinho seco e decúbito. A letalidade foi de 100%. Os principais achados de necropsia foram observados no fígado. As lesões hepáticas variavam num mesmo animal e entre diferentes animais. Áreas focais vermelhas de hemorragias com tamanhos variando entre 1mm e 25cm, foram observadas em meio ao tecido hepático amarelado em alguns casos. Fígados inteiros ou áreas hepáticas com aspecto de noz-moscada e fígados difusamente amarelados com ou sem hemorragias petequiais, também foram observados. Ocorriam, também, hemorragias em diferentes tecidos e órgãos. As principais alterações histológicas caracterizaram-se por necrose centrolobular com vacuolização dos hepatócitos das áreas periportais e intermediárias ou necrose massiva e vacuolização difusa dos hepatócitos. A intoxicação foi reproduzida experimentalmente em três bovinos. A menor dose que causou morte foi de 3g/kg da planta verde fresca em fase de brotação. Os sinais clínicos e as lesões macro e microscópicas observadas foram semelhantes às apresentadas pelos animais intoxicados naturalmente.

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Hepatotoxicity

Hinton

Grasso

Marrs

2009

General, Applied and Systems Toxicology

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The liver has many physiological roles and is a key organ in detoxication. Furthermore, the liver is affected by a very large number of xenobiotics. The liver also has an immense capacity for self‐repair, so that the many abnormalities of structure or function in the liver reverse rapidly on cessation of xenobiotic exposure. Nevertheless the liver's defences can be overwhelmed. Acute liver failure can be caused by many compounds e.g. paracetamol (acetaminophen), while repeated liver damage, for example from ethanol, may lead to cirrhosis. While primary liver cancer is rare in Western Europe and North America, it is common in other parts of the world such as sub‐Saharan Africa, alcohol and aflatoxins being amongst the aetiological factors. Non‐dose‐dependent adverse effects on the liver are common with many classes of drug and may be sufficiently severe to require cessation of treatment. In the regulatory context it is important to recognize the difference between adaptive and toxic effects.

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The Liver and Biliary System

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Antitumor efficacy and tumor-selective replication with a single intravenous injection of OAS403, an oncolytic adenovirus dependent on two prevalent alterations in human cancer

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Intoxicação por Vernonia rubricaulis em bovinos no Mato Grosso do Sul

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