The Genetics of Sphingolipid Hydrolases and Sphingolipid Storage Diseases

Schuchman, Edward H.; Simonaro, Calogera M.

doi:10.1002/9781118978320.ch11

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“…Several SMPD1 variants causing NPDB occur frequently in other populations, including p.R608del, found with increased frequency in patients from North Africa; p.H421Y, present in the Saudi Arabian population; and the p.W391G variant common in the Gypsy population, among others. 2,[12][13][14][15] The p.(Ala359Asp) variant, was initially described as p.A357D using the historical nomenclature by Simonaro et al, 8 and this is the only published study of this variant. Indeed, the two patients included in this study were Chilean and as far as we know this variant has been found only in Chilean patients.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann–Pick disease type B

Acuña

Martínez

Moraga³

et al. 2015

Eur J Hum Genet

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Niemann-Pick disease type B (NPDB) is a rare, inherited lysosomal storage disorder that occurs due to variants in the sphingomyelin phosphodiesterase 1 (SMPD1) gene and the resultant deficiency of acid sphingomyelinase (ASM) activity. While numerous variants causing NPDB have been described, only a small number have been studied in any detail. Herein, we describe the frequency of the p.(Ala359Asp) variant in the healthy Chilean population, and determine the haplotype background of homozygous patients to establish if this variant originated from a common founder. Genomic DNA samples from 1691 healthy individuals were analyzed for the p.(Ala359Asp) variant. The frequency of p.(Ala359Asp) was found to be 1/105.7, predicting a disease incidence of 1/44 960 in Chile, higher than the incidence estimated by the number of confirmed NPDB cases. We also describe the clinical characteristics of 13 patients homozygous for p.(Ala359Asp) and all of them had moderate to severe NPDB disease. In addition, a conserved haplotype and shared 280 Kb region around the SMPD1 gene was observed in the patients analyzed, indicating that the variant originated from a common ancestor. The haplotype frequency and mitochondrial DNA analysis suggest an Amerindian origin for the variant. To assess the effect of the p.(Ala359Asp) variant, we transfected cells with the ASM-p.(Ala359Asp) cDNA and the activity was only 4.2% compared with the wild-type cDNA, definitively demonstrating the causative effect of the variant on ASM function. Information on common variants such as p. (Ala359Asp) is essential to guide the successful implementation for future therapies and benefit to patients.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann–Pick disease type B

Acuña

Martínez

Moraga³

et al. 2015

Eur J Hum Genet

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“…Ceramid ist zwar ein essentielles Lipid, wirkt aber im Überschuss direkt zelltoxisch [8]. Ähnlich dem Morbus Gaucher ist der Morbus Farber eine lysosomale Speichererkrankung, bei der die Lipidspeicherung vorrangig in Makrophagen stattfindet [9]. Es wird vermutet, dass die Anhäufung von Ceramiden bei Morbus Farber über die Signalkaskade des Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) zu einer Rekrutierung von zirkulierenden Monozyten und zu einer chronischen Aktivierung des angeborenen Immunsystems führt [10].…”

Section: Vererbung Pathophysiologie Und Histopathologieunclassified

Morbus Farber: eine Ursache der Arthritis im Kindesalter

Solyom¹,

Hügle

Beck³

et al. 2016

Akt Rheumatol

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Zusammenfassung Morbus Farber ist eine Erkrankung des Sphingolipid-Metabolismus, der seine Ursache in einem Mangel des lysosomalen Enzyms saure Ceramidase hat, woraus eine Unf?higkeit der Zellen entsteht, Ceramide zu zerlegen. Die Erkrankung tritt als Folge der Vererbung von Mutationen auf beiden Allelen des ASAH1-Gens auf, und zeigt sich haupts?chlich mit einem f?r lysosomale Speichererkrankungen untypischen, entz?ndlichen Ph?notyp. Betroffen sind Gelenke und Bindegewebe. Eine typische Fazies, Dysostose oder wesentliche Organomegalie fehlen. Dies begr?ndet sich in der Tatsache, dass Ceramid ein pro-inflammatorisches und pro-apoptotisches Sphingolipid ist. Diese Eigenschaften sind offensichtlich haupts?chlich verantwortlich f?r das klinische Erscheinungsbild der Erkrankung, d.?h.: Gelenkbeteiligung in Form von Kontrakturen und/oder Arthritis, subkutane Noduli und eine laryngeale Mitbeteiligung in Form einer heiseren oder schwachen Stimme. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass Manifestation, Ph?notyp und Verlauf des M. Farber eine starke Variabilit?t aufweisen: von Tod innerhalb weniger Monate nach der Geburt bis zu einem abgeschw?chten Verlauf mit Diagnosestellung im jungen Erwachsenenalter. Es ist bemerkenswert, dass manche Patienten mit Morbus Farber auf eine Behandlung mit anti-entz?ndlichen Medikamenten ? insbesondere mit Biologika ? gegen TNF-alpha oder Interleukin-6-Rezeptoren, mit einer Schmerzreduktion und einer Verbesserung der Schwere der Arthritis reagiert haben. Es ist daher angebracht, einen Test auf Morbus Farber bei Patienten in Betracht zu ziehen, deren Arthritis nicht ad?quat auf eine Behandlung anspricht.

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The Genetics of Sphingolipid Hydrolases and Sphingolipid Storage Diseases

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Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann–Pick disease type B

Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann–Pick disease type B

Morbus Farber: eine Ursache der Arthritis im Kindesalter

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