The Envelope Protein of a Human Endogenous Retrovirus-W Family Activates Innate Immunity through CD14/TLR4 and Promotes Th1-Like Responses

Abstract

Multiple sclerosis-associated retroviral element (MSRV) is a retroviral element, the sequence of which served to define the W family of human endogenous retroviruses. MSRV viral particles display proinflammatory activities both in vitro in human mononuclear cell cultures and in vivo in a humanized SCID mice model. To understand the molecular basis of such properties, we have investigated the inflammatory potential of the surface unit of the MSRV envelope protein (ENV-SU), the fraction that is poised to naturally interact with host cells. We report in this study that MSRV ENV-SU induces, in a specific manner, human monocytes to produce major proinflammatory cytokines through engagement of CD14 and TLR4, which are pattern recognition receptors of primary importance in innate immunity. ENV-SU could also trigger a maturation process in human dendritic cells. Finally, ENV-SU endowed dendritic cells with the capacity to support a Th1-like type of Th cell differentiation. The data are discussed in the context of immune responses and chronic proinflammatory disorders.

A phase IIa randomized clinical study testing GNbAC1, a humanized monoclonal antibody against the envelope protein of multiple sclerosis associated endogenous retrovirus in multiple sclerosis patients — A twelve month follow-up

“…MSRV-Env activates Toll-like receptor 4 (TLR4) and has a pro-inflammatory effect mediated through its interaction with TLR4 in peripheral blood mononuclear cell (PBMC) cultures (Rolland et al, 2006). Another effect of MSRV-Env is the blockade of the oligodendrocyte differentiation necessary for the remyelination process, also mediated by an interaction with TLR4 on oligodendrocyte precursor cells (OPCs) (Kremer et al, 2013).…”

“…Pre-clinical studies showed that GNbAC1 neutralizes the MSRV-Env target (Rolland et al, 2006;Kremer et al, 2014). GNbAC1 had been studied first in a phase I clinical trial in 33 healthy subjects, showing a good safety as well as a linear pharmacokinetics (Curtin et al, 2012).…”

Клінічна Характеристика Нового Сироваткового Біомаркера Як Потенційного Продукту Розпаду Білка Ендогенного Ретровірусу Людини У Хворих На розсіяний Склероз

“…Це опосередковано взаємодією ендогенних ретровірусів з Толл-подібним рецептором 4 (TLR4) і CD14-корецептором [15]. TLR4 є одним із основних образ-розпізнавальних рецепторів, що віді-грають центральну роль в ініціації вродженого імунітету проти мікробних патогенів.…”

“…TLR4 активуються в гліаль-них клітинах і лімфоцитах, які проникли в ЦНС у від-повідь на запалення, що викликане інфекційними аген-тами, травмою тканин або автоімунним процесом [16]. Окрім того, активований TLR4 здійснює виражений інгібуючий вплив на ріст клітин-попередників оліго-дендроцитів (основних продуцентів мієліну) [15].…”

Des séquences rétrovirales endogènes dans le génome humain peuvent jouer un rôle physiologique ou pathologique

“…D'autres études ont par la suite exploré et dévoilé progressivement les caractéristiques génétiques et biologiques inattendues de cet HERV. Ainsi, les séquences HERV-W, isolées de particules rétrovirales provenant de cultures de cellules de patients atteints de SEP, codent une protéine d'enveloppe biologiquement active (MSRV-Env) qui est capable d'activer les cascades physiopathologiques à l'origine des signes pathognomoniques de la SEP. En particulier, MSRV-Env peut induire une activation de type superantigène (activation polyclonale, donc disproportionnée, indépendante de la spécificité de l'antigène reconnu) des lymphocytes T [28], elle-même conditionnée en amont à une stimulation de l'immunité innée impliquant le récepteur TLR4 (Tolllike receptor 4) avec des effets pro-inflammatoires [29]. MSRV-Env peut promouvoir l'activation des macrophages, la différenciation des cellules …”