The Dehydrogenase Hypothesis

Abstract

Circulating glucocorticoid (GC) levels are controlled by the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal (HPA) axis, but within tissues, GC availability is controlled by the isoforms of 11β (Beta)-Hydroxysteroid Dehydrogenase 11β (Beta)-HSD that interconvert inactive cortisone and active cortisol. Two isoforms have been identified; in key metabolic target tissues (including liver and adipose), expression of 11β (Beta)-HSD1 predominates that in vivo converts cortisone to cortisol and thus amplifies local GC action. In contrast, in mineralocorticoid target tissues 11β (Beta)-HSD2 is the isoform that is most abundantly expressed. This inactivates cortisol to cortisone and offers protection for the mineralocorticoid receptor form occupation and activation by cortisol. Dysregulated 11β (Beta)-HSD1 activity has been implicated in many metabolic diseases such as obesity and diabetes and inhibition of 11β (Beta)-HSD1 represents a promising therapeutic target. Mutations within the gene encoding 11β (Beta)-HSD2 cause the Syndrome of Apparent Mineralocorticoid Excess and decreases in activity are linked to hypertension as well as impairment in placental function and neonatal growth. We will discuss the molecular biology and enzymology of 11β (Beta)-HSD and its role in normal physiology and discuss altered 11β (Beta)-HSD activity in pathological states and the potential for therapeutic targeting.

Glucocorticoids and Reproduction: Traffic Control on the Road to Reproduction

“…In cells which express the multi-drug resistance p-glycoprotein, entry of glucocorticoids to the intracellular compartment can be restricted by active transport out of the cell [126]. Within the cell, interconversion of glucocorticoids to the active (cortisol and corticosterone) or inactive (cortisone and 11-dehydrocorticosterone) forms by 11β-HSD I and II controls ligand availability to GR [127]. Collectively, the biological activity of glucocorticoids is a balance between synthesis and secretion, diffusion and transport, and metabolism and clearance.…”

Cibler la voie métabolique du cortisol comme action thérapeutique dans le diabète de type 2

“…• L'enzyme 11βHSD1 intervient dans la transformation de cortisone (inactive) en cortisol (actif) (figure 1) [2,3,8]. L'exposition tissulaire aux glucocorticoïdes est ainsi modulée localement, indépendamment des variations plasmatiques nycthémérales du cortisol.…”

“…• De nombreuses données animales sont en faveur d'une dysrégulation de la 11βHSD1 en présence d'une obésité, et des modèles de knock-out (KO) ou de surexpression de cette enzyme ont confirmé son important rôle métabolique [2,3,8]. En 1997, une expression de la 11βHSD1 supérieure dans le tissu adipeux péri-viscéral a été retrouvée par rapport au tissu adipeux sous-cutané chez l'homme, ce qui a conduit au concept de « Cushing omental » [17].…”

“…En 1997, une expression de la 11βHSD1 supérieure dans le tissu adipeux péri-viscéral a été retrouvée par rapport au tissu adipeux sous-cutané chez l'homme, ce qui a conduit au concept de « Cushing omental » [17]. Cependant, les études in vitro ultérieures ne se sont pas révélées univoques [2,3,8]. De même, les résultats des études in vivo, analysant les contributions respectives du tissu adipeux (viscéral ou sous-cutané) et du foie, chez l'homme de poids normal ou le sujet obèse, ont également donné des résultats assez disparates [18].…”

“…• La régulation de cette enzyme se fait essentiellement par un contrôle de son expression, bien qu'une régulation post-transcriptionnelle ait également été proposée, via l'hexose-6-phosphate déshydrogénase (H6PDH) et l'approvisionnement en cofacteur (NADPH) (figure 1) [2,3,8]. La régulation de la 11βHSD1 dépend de nombreux facteurs nutritionnels et hormonaux [2,3,9].…”