The CaMKII Inhibitory Peptide AIP Alleviates Renal Fibrosis Through the TGF-β/Smad and RAF/ERK Pathways

Abstract

CaMKII -Calcium (Ca2+)/calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II CKD -chronic kidney disease Col I -Collagen I ECM -extracellular matrix EMT -epithelial-to-mesenchymal transformation ERK -extracellular regulated protein kinases ESRD -end-stage renal disease FBS -fetal bovine serum FMT -fibroblast-to-myofibroblast transformation FN -Fibronectin GAPDH -glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase MAPK -mitogen-activated protein kinase MMP2 -matrix metalloproteinase 2 PKD -polycystic kidney disease ROS -Reactive oxygen species Scr -serum creatinine TGF-β1 -transforming growth factor-β1 UUO -unilateral ureteral obstruction Vim -Vimentin α-SMA -α-smooth muscle actin e) Recommended section: 1) Cellular and Molecular This article has not been copyedited and formatted. The final version may differ from this version.

Mechanism of transforming growth factor-<bold>β</bold>1 induce renal fibrosis based on transcriptome sequencing analysis

“…肾纤维化是糖尿病、高血压、免疫复合物沉积等引发的慢性肾脏病的共同病理特征，表现为ECM合成与降解的失调 ［ 1 - 2 ］ 。TGF-β1等细胞因子诱导间质成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞，导致ECM过度合成，是肾纤维化发生的直接原因 ［ 3 ］ 。深入了解TGF-β1诱导纤维化的机制和TGF-β1信号通路下游的效应分子将有助于探索预防和抑制肾纤维化的方法。相比蛋白质组，转录组的变化更为提前，因此可以为诊断提供更早期的信息。本研究采用转录组测序技术检测了TGF-β1处理6、12和24 h后NRK-49F细胞和对照细胞的基因表达谱，对差异表达的基因进行了全面分析，为进一步了解TGF-β1诱导肾纤维化的机制提供了信息。…”

“…肾纤维化是许多进行性肾脏疾病的共同表现，其特征是正常组织结构逐渐被ECM（如胶原、蛋白聚糖和糖蛋白）所取代 ［ 1 - 2 ］ ，直接原因是间质成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞，导致ECM过度合成 ［ 3 ］ 。Kuppe等 ［ 4 ］ 通过单细胞转录组测序发现，血小板源生长因子受体α阳性且血小板源生长因子受体β阳性的成纤维细胞/肌成纤维细胞是人肾纤维化瘢痕形成的主要来源。TGF-β1是一种多功能的细胞因子，是促进成纤维细胞分化为促纤维化表型和产生ECM的主要介质 ［ 5 - 6 ］ 。通过多种途径靶向TGF-β1可抑制肾纤维化，部分靶向药物已用于临床研究 ［ 7 - 9 ］ 。然而，TGF-β1不仅参与纤维化过程，还参与炎症反应、免疫调节等，直接阻断TGF-β1信号通路可能带来诸多副作用，限制了其作为一种抗纤维化治疗方法在临床上的应用 ［ 7 - 9 ］ 。因此，了解TGF-β1诱导纤维化的机制和TGF-β1信号通路下游的效应分子将有助于探索预防和抑制肾纤维化的方法。…”