The biogenetic, synthetic and biochemical aspects of ellipticine, an antitumor alkaloid

Kansal, Vinod K.; Potìer, Pierre

doi:10.1016/0040-4020(86)80002-3

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“…Hybridization studies showed that CMV DNA synthesis was inhibited by B-220. B-220 is structurally related to ellipticine and quinacrine, compounds known to intercalate into the DNA helix (11). It is therefore likely that intercalation into input or replicating viral DNA contributes to the antiviral activity of B-220.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Antiherpesvirus activity and mechanism of action of indolo-(2,3-b)quinoxaline and analogs

Harmenberg

Wahrén

Bergman

et al. 1988

Antimicrob Agents Chemother

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The antiherpesvirus activity of 14 derivatives of indoloquinoxaline was tested. The most active was 2,3-dimethyl(dimethylaminoethyl)5H-indolo-(2,3-b)quinoxaline, also called B-220. The antiherpesvirus mechanism of B-220 was sought. The compound inhibited replication of herpes simplex virus type 1, cytomegalovirus, and varicella-zoster virus in tissue culture at concentrations of 1 to 5 ,uM, depending on the cell type used for assay and the amount of virus. Cellular toxicity was seen at a concentration of 10 to 30 ,uM, and antiviral Several condensed-ring systems containing indole have antiviral activity (6). Such compounds are distantly related to ellipticin and quinacrines, which are known to intercalate in DNA (for a review, see reference 11). Compounds in the 6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline series were synthesized, and their effect on herpesviruses was assayed in different cells. The most active compound, 2,3-dimethyl(dimethyl aminoethyl)5H-indolo-(2,3-b)quinoxaline (B-220), was further tested for antiviral effect and mechanism of action. IndQloquinoxalines in high concentrations (around 300 ,uM) inactivate virions, while at lower concentrations (around 3 FM), synthesis of viral DNA and protein appears to be reduced. B-220 was tested against herpes simplex virus type 1 (HSV-1), cytomegalovirus (CMV), and varicella-zoster virus (VZV). A comparison was made with three previously known active substances: acyclovir (ACV; 3) for HSV-1, phosphonoformate (PFA; 15) for CMV, and the guanosine analog (RS)-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]guanine (1) for VZV. MATERIALS AND METHODSCompounds. B-220 (Fig. 1)

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Antiherpesvirus activity and mechanism of action of indolo-(2,3-b)quinoxaline and analogs

Harmenberg

Wahrén

Bergman

et al. 1988

Antimicrob Agents Chemother

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“…antitumoraux qui n'ont pas connu le même succès que la Navelbine® et le Taxotère® du fait de leur toxicité trop importante (l'exploitation de la girolline n'a pas dépassé le stade des essais cliniques et l'utilisation du Celiptium® est très contrôlée). [19]. L'ellipticine d'Ochrosia elliptica, récolté à Trinidad aux Antilles, avait en effet été isolée en 1958 par l'américain Sydney Goodwin [20].…”

Section: La Synthèse De La Vinblastine Et La Découverte De La Navelbine®unclassified

Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique

Silva

Meijer

2012

Med Sci (Paris)

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1981-2010, et 65 % depuis la commercialisation du premier anticancéreux dans les années 1940 [1]. La nature et sa diversité chimique gigantesque constituent donc un réservoir immense de molécules bioactives au potentiel thérapeutique vaste. Un « coffre aux trésors » de molécules à identifier, produire et appliquer aux pathologies qui nous touchent ! Le chemin qui conduit d'une substance naturelle produite par un organisme vivant (plante, invertébré, bactérie) jusqu'à l'arrivée sur le marché d'un médi-cament efficace n'est pas un long fleuve tranquille ! Ce long parcours, où le succès fait figure d'exception, s'étend sur de nombreuses années (plus de 12 années en moyenne) et requiert des dépenses considérables (près d'un milliard d'euros). La purification et la détermination de la structure chimique d'une substance naturelle, processus en soi déjà très complexes, n'en sont que la toute première étape. La molécule purifiée (ou resynthétisée car le problème d'approvisionnement est souvent un premier obstacle) subit de nombreux tests précliniques (souvent éliminatoires) : criblages moléculaires et/ou cellulaires, identification du mécanisme d'action moléculaire, optimisation chimique (relation structure/activité), études sur protéines purifiées (cristallisation, interaction, effet sur une activité enzymatique, etc.), modèles cellulaires et modèles animaux de la pathologie, études de toxicité, sélection d'une voie d'administration optimale, études pharmacocinétiques, métabolisme, Depuis les années 1940 jusqu'à aujourd'hui, les composés naturels ou issus de composés naturels repré-sentent 55 % des produits mis sur le marché en oncologie. Selon Newman et Cragg [1], si l'on considère uniquement les petites molécules (sont exclus les vaccins et les composés biologiques), ce pourcentage atteint près de 80 % des médicaments pour la période Série « Pionniers de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique » Avant-proposLa plupart de nos médicaments sont issus, dérivés ou inspirés de substances naturelles. Leur identification initiale, leur synthèse chimique, leur production industrielle, leur développement pharmaceutique et leurs applications thérapeutiques variées sont, pour chacun, une histoire exemplaire unique, le fruit de longs travaux parsemés d'échecs, de découvertes inattendues. Ils sont le fruit d'un mélange de chance, de sagacité et de ténacité qui permet parfois aux recherches les plus fondamentales de trouver des applications majeures. Dans cette série d'articles d'histoire des sciences qui commence par Pierre Potier, nous illustrerons le parcours scientifique de chercheurs de renom qui ont mis leur énergie, leur enthousiasme, leur imagination, leur génie et leur patience au service de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique.

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“…It was conceived that the benzo [b]carbazoles as isosteric analogs of pyrido [4,3-b]carbazoles, with oxygenated D ring could mimic the anti-cancer activity of ellipticine. So it was of interest to study the anticancer activity of D-ring oxygenated benzo [b]carbazoles as it is believed that these molecules could form a stable intercalation complex with DNA (KANSAL and POTIER, 1986). Derivatives of the pyrido [4,3-b]carbazole alkaloid ellipticine (which intercalates with DNA and inhibits topoisomerase II) are being used clinically to inhibit the growth of several human tumours.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Crystal Structure of 9-benzenesulfonyl-1-keto-3-thia-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole

Govindasamy¹,

Velmurugan²,

Ramasubbu³

1999

Cryst. Res. Technol.

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The crystal structure of 9-benzenesulfonyl-1-keto-3-thia-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (C 17 H 13 NO 3 S 2 ), has been determined. The compound forms crystals of parallelopiped shape and crystallizes in triclinic space group P1 with cell dimensions a = 7.887(6), b = 9.210(6), c = 11.280(5) Å, α = 106.47(5), β = 75.72(6), γ = 101.57(4)º, V = 753.9(8) Å 3 , Z = 2, D cal = 1.513 Mgm -3 and T = 298 K. The structure was solved by direct methods and refined by full-matrix least-squares to a final R value of 0.066 with 2861 unique reflections. The heterocyclic six-membered ring of the carbazole moiety adopts half-boat conformation. The phenylsulfonyl substituent occupies equatorial position at N and is inclined by an angle of 71.2(5)º to the carbazole moiety. The N atom lies 0.162(3) Å out of the plane of the three atoms bonded to it. The S1 atom possesses usual distorted tetrahedral geometry.

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The biogenetic, synthetic and biochemical aspects of ellipticine, an antitumor alkaloid

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Antiherpesvirus activity and mechanism of action of indolo-(2,3-b)quinoxaline and analogs

Antiherpesvirus activity and mechanism of action of indolo-(2,3-b)quinoxaline and analogs

Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique

Crystal Structure of 9-benzenesulfonyl-1-keto-3-thia-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole

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