Resumen:Las urgencias neurológicas que reúnen la constelación de síntomas; alteraciones del estado de conciencia, síntomas neuro-psiquiátricos, movimientos anormales, deterioro del lenguaje, disautonomías, cefalea, vómito y/o crisis convulsivas, alertan al médico(1) y suponen que existe daño severo en el sistema nervioso central (SNC). El síndrome encefálico implica un proceso inflamatorio del parénquima cerebral, se manifiesta como un conjunto de síntomas y signos con disminución o alternancia del nivel de conciencia, que suele prolongarse por más de veinticuatro horas. Este escenario está relacionado con causas agudas metabólicas, tóxicas e infecciosas, siendo está última la más común, vinculada a déficits temporales o permanentes según el agente etiológico(2, 3).La Encefalitis Autoinmune (EA) se presenta como un cuadro subagudo, con fuerte asociación infecciosa en casos pediátricos. Sin embargo, en los últimos 20 años la frecuencia de casos no infecciosos ha aumentado de manera significativa(4).Por evolución tórpida del paciente, susceptibilidad mayor a infección y autoinmunidad, se sospecha causa posible por lesión inmunológica. Se estudian los compartimientos de respuesta humoral y celular. ABSTRACT:Neurological emergencies involves a variety of symptoms such as altered state of consciousness, neuro-psychiatric symptoms, abnormal movements, language impairment, dysautonomias, headache, vomiting and/or seizures, are warningsignsand they assume the existence of severe damage to the central nervous system (CNS)(1). The Encephalic syndrome involves an inflammatory process of the brain parenchyma and manifests itself as a set of symptoms and signs characterized by a decreased state of consciousness or alternation in the level of consciousness, which usually lasts for more than 24 hours. This clinical is frequently related to acute metabolic, toxic and infectious causes, the latter being the most common, of an acute nature and linked to temporary or permanent deficits depending on the etiological agent(2, 3). Autoimmune encephalitis (AE) presents as a subacute condition, which despite having a strong infectious etiological association historically, mainly in pediatric cases, in the last 20 years the documentation of non-infectious cases has increased(4).Due his torpid evolution, increased susceptibility to infection and autoimmunity, a cause attributable to immunological injury is suspected in this clinical case, We decided study the humoral and cellular immune response compartments. Ingreso urgencias: Masculino 8 años 3 meses, nacimiento 13/04/2011. Natural y Procedente de Bogotá – Colombia. Cuadro de 5 días astenia, adinamia, hiporexia, somnolencia, cefalea global intensidad severa, vómito en proyectil (7 episodios), diplopía horizontal, asistencia para la marcha. Sin antecedentes patológicos de relevancia. Neurodesarrollo normal, escolarizado buen desempeño, no trastorno del sueño. Reacción adversa a cefalexina, amoxicilina. Esquema de vacunación completo. Sin antecedentes familiares de inmunodeficiencias y/o enfermedades autoinmunes, enfermedades neurológicas progresivas, muertes inexplicables. No hay consanguinidad ni endogamia. Examen Neurológico de Ingreso: Alerta orientado en tres esferas, sigue ordenes complejas, lenguaje adecuado en contenido y velocidad, no afasias, no agnosias. Oftalmoscopia bilateral normal, isocoria 3mm reactiva, fotomotor (+), consensual (+) bilateral, sin oftalmoparesias. Niega diplopía durante la exploración, la refiere intermitente, simetría facial, lengua y úvula central, nauseoso presente. Fuerza cervical conservada, tono y fuerza normales en las 4 extremidades, normoreflexia universal, respuesta plantar flexora, marcha sin alteraciones, no signos encefálicos, no meningeos, no cerebelosos, no movimientos anormales. Evolución Hospitalaria: Tórpida, 48 horas después; deterioro neurológico progresivo lenguaje incoherente, ecolálico, estado de conciencia fluctuante de agitación severa a somnolencia y estupor, movimientos anormales de los ojos. Se traslada a unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP), presenta hipertensión arterial sistémica, hipotiroidismo e hiponatremia asociada con síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, crisis convulsivas focales no provocadas. Su estado neurológico migró a mínima conciencia, síndrome distónico, trastorno deglutorio (gastrostomía).Tratamiento: Corticoesteroides (metilprednisolona 30mg/kg 3 dosis), plasmaféresis (4 recambios) e inmunoglubulina humana (IgGIV) 2 gr/kg. Ante pobre respuesta; Rituximab 375mg2SC (4 dosis), Ciclofosfamida 500mg (2 dosis). Cuadro 1 resume estudios de diagnóstico y tratamiento. Egresa con manejo médico y recomendaciones de terapia física y respiratoria en casa, con diagnóstico de EA-EL.Cuadro 1. Estudios sospecha de EA. IRM: imagen por resonancia magnética. PET SCAN: Tomografía por emisión de positrones. PCR: reacción en cadena de la polimerasa. ANA: Anticuerpos antinucleares. ANCAS: Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Anti Ro-AntiLA: Anticuerpos nucleares extractables anticuerpos antireceptor. NMDA N-methyl-D-aspartato. A B C D Imágenes IRM cerebral. Cortesía: Radiología Hospital Infantil Universitario de San José. IRM cerebral. A: corte coronal secuencia FLAIR hiperintensidad región mesial derecha. B Y C: Corte axial difusión, con restricción asociado en misma zona con extensión a región cingular. D: Corte axial T2 Hiperintesidad con edema vasogénico a nivel pulvinar y dorsomedial del támalo progresivo. El paciente reingresa 4 meses después por fiebre de 8 días de evolución asociado con tos productiva y crisis convulsiva. Se documentó por radiografía de tórax: Engrosamiento peribronquial bilateral tendencia a consolidación lóbulo superior derecho, opacidades alveolares bilaterales predominio central y basal (Ampicilina - sulbactam). Panel viral: positivo influenza A y B (Oseltamivir), cultivo catéter central: Klebsiella oxytoca multisensible (Ampicilina - sulbactam).Por persistencia de fiebre durante hospitalización, se diagnostica disfunción termoreguladora hipotalámica como secuela de EA dado que la temperatura corporal se modificaba con la del ambiente. Se solicita valoración por inmunología clínica.Perfil inmunológico: IgG baja 3.5. Linfocitos: LBCD19+ = 0 (ausentes absolutos y porcentuales). Linfocitos T LTCD3 1.953 (normales), LTNK 154 (normales), LTCD8 1.001 (normales), LTCD4 479 - 39.8% (normal). CD4/CD8 0.76 (bajo). CMV: IgG 204 (+), EBV IgG 4.75 (+), IgM EBV 0.03. Subclases IgG G1-16.84 g/l, G2 8.73 g/l altas, G3 0.8, G4 0.73 normales. Linfopenia leve sostenida 830 células/ul, leucocitos totales normales 5.600. Sospecha de Error Innato del Sistema Inmunológico Órgano Blanco - SNC. Defecto en Células B Falla de Memoria Inmunológica - Posible Variante de Inmunodeficiencia Común y Variable (IDVC).Se indica Inmunoglobulina IV suplencia e inmunomodulación (1 gramo x kg).Laboratorios control 6 meses posterior egreso segunda hospitalización. Tabla 1.Tabla 1. Perfil Inmunológico. Tomado de la historia clínica.Marcadores Celularescel/uL %LBCD19+871 (228-516) 42.3 (9.8-17.7)IgD+/CD27-vírgenes833 (133-389)95.6 (69.4-80.4)IgD+/CD38+transicionales8910.2IgD-/CD38++plasmablastos1 (2-12) 0.2 (0.7-3.5)CD24++/CD38++transicionales 89 (13-36)10.2 (4.5-9.2)IgD-/CD27+memoria21 (38-74)2.4 (12.7-24.5)IgD+/CD27+memoria sin cambio de isotipo16 (22-43)1.9 (7.5-12.4)IgD-/CD27+memoria con cambio de isotipo5 (16-31)0.5 (5.2-12.1)Linfocitos totales CD45+2.810 LTCD3+1.38455.84TCR -Gamma/Delta82.03 4.05TCR Alfa/Beta doble negativos 50.94.05LTCD4+67825.5LTCD8+58622CD4/CD8 1.39 LT Doble Positivos 180.69Linfocitos LBCD19+ (confirmatoria)53724.6LTCD16+56+/CD3+1717.8C40.39 g/L C31.68 g/L IgM 0.31g/L normal. IgE 201 UI/ml alto, IgG 10.12 g/L normal post infusión cada 4 semanas de IGIV (4 ciclos). Análisis - Discusión: Escolar masculino (8 años), previamente sano, neurodesarrollo normal, sin antecedente de consanguinidad. Deterioro neurológico progresivo por clínica de Encefalitis Autoinmune (EA) - Encefalitis Límbica (EL) hasta disfunción hipotalámica asociado a Defecto en Células B Falla de Memoria Inmunológica - Posible Variante de Inmunodeficiencia Común y Variable (IDVC).En 2007, Dalmau(5), describió un caso de EA, causado por anticuerpos antireceptor N-methyl-D-aspartato (NMDA) en paciente con teratoma de ovario. Este hallazgo desató un cambio radical en el abordaje de estos trastornos y significó la apertura al estudio de otros cuadros de encefalitis y su asociación con síndromes paraneoplásicos. La EA se asocia con producción de anticuerpos contra diferentes receptores del SNC; su ausencia no excluye la posibilidad de alteración inmunológica y una prueba positiva no siempre implica un diagnóstico específico(2, 4, 6). Los criterios publicados en 2016 por Francesc Graus, se exponen en el cuadro 2(7).Cuadro 2. Criterios diagnóstico para EA. Modificado Francesc Graus(7).IRM (Imagen por Resonancia Magnética) LCR (líquido cefalorraquídeo) mm3 (milímetros cúbicos). No obstante, el abordaje neurológico de EA engloba criterios clínicos, de LCR, imágenes, cambios en electroencéfalograma, como presencia de cepillos delta extremo por anti-receptor de NMDA(8, 9), se hace necesario buscar otras causas probables como las de origen inmunológico que puedan esclarecer la evolución clínica.La EL se caracteriza por cuadro súbito, asociado a confusión, déficit de memoria, cambios de humor, a menudo convulsiones. El desarrollo subagudo de pérdida de memoria a corto plazo se considera el sello distintivo de este trastorno(7); criterios diagnósticos de EL cuadro 3.Cuadro 3. Criterios diagnóstico EL. Modificado de Francesc Graus(7). En el paciente reportado, no se documentó el anticuerpo anti-receptor de NMDA. Sin embargo, el compromiso límbico(1), podría estar relacionado con un tipo de encefalitis anti-receptor AMPA, anti-receptor GABAB, anti-receptor LGI1 (asociado con hiponatremia), anti-receptor CASPR2 o bien anti-receptor Dopamina-2 (compromiso de ganglios basales y movimientos anormales). Por evolucióninusual, clínica y de laboratorios, se sospechó lesión inmunológica asociada a cuadro fenotípico de EA-EL. Se estudió perfil inmunológico con patrón de LB defectuoso por marcada disminución de sub-poblaciones de memoria con y sin cambio de isotipo(10). Se propone como posibilidad diagnóstica de exclusión, Inmunodeficiencia Común y Variable con compromiso autoinmune de SNC, hipogamaglobulinemia y disminución marcada de células de memoria, que orienta a reacción germinal insuficiente probablemente por bloqueo en la transición de células T1 a T2(11).Se describe que las células pro-B derivadas de médula ósea (CD19−CD10+/−CD20−CD22+CD24−vpreB-Igα+/−) se diferencian a pre-B (CD19+CD10+CD20- CD24+verb+Igα+intracelularμ+), posteriormente a células B inmaduras / transicionales (CD19+CD10+CD20CD24++IgM+).Solamente del 10 al 20 % de estas células B transicionales abandonan la médula ósea, convirtiéndose en células B de transición tipo1-T1 (IgMhiIgD−CD21−CD23+) y células B de transición tipo2-T2 (IgMhiIgD+CD21intCD23+). Estas células B transicionales, pueden convertirse en células B de zona marginal (CD27+CD38−IgMhiIgD−), célula B folicular sin infección (CD27− CD38+IgMint), diferenciándose posteriormente en una célula B de memoria (plasmablasto), con cambio de isotipo (CD27+CD38+CD24++IgM−IgD−)(12). El compartimento de las células B es muy dinámico a lo largo de la vida y los defectos de estas células pueden variar según la edad. El marcador CD19 es una glucoproteína que se expresa exclusivamente en todo el desarrollo de células B. El recuento disminuido de LB de memoria persiste en pacientes con IDCV.En este caso, documentamos un Error Innato del Sistema Inmunológico por cuadro clínico neurológico severo, con daño permanente e irreversible, secundario a falta de memoria inmunológica por lesión de LB en el contexto clínico amplio de una Inmunodeficiencia Común y Variable. Conclusión: Consideramos muy importante informar a los médicos pediatras sobre la presencia de este tipo de enfermedades, no necesariamente relacionadas con patología oncológica, paraneoplásica o puramente infecciosa. Debemos empezar a pensar en enfermedades raras para que dejen de serlo. El tamízame inmunológico se debe considerar en todo paciente con una enfermedad grave, compleja de difícil resolución. La intervención especializada de un equipo transdisciplinario, el correcto y oportuno manejo desde el primer contacto, puede significar un cambio fundamental en términos de morbi-mortalidad y calidad de vida.
