Testicular and Ovarian Resistance to Luteinizing Hormone Caused by Inactivating Mutations of the Luteinizing Hormone–Receptor Gene

Latrônico, Ana Claudia; Anasti, James N.; Arnhold, Ivo Jorge Prado; Rapaport, Robert; Mendonca, Berenice B.; Bloise, W; Castro, Margaret de; Tsigos, Constantine; Chrousos, George P.

doi:10.1056/nejm199602223340805

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“…O gene do LHR, localizado no braço curto do cromossomo 2, locus 21, foi associado com FOP por Latronico e cols., em uma mulher com amenorréia e resistência ovariana ao LH, em decorrência de uma substituição em homozigose de uma timina por uma citosina na posição 1660 do gene do LHR (34).…”

Section: Alterações Relacionadas a Genes Autossômicosunclassified

Falência ovariana prematura: aspectos atuais

Vilodre

Moretto

Kohek

et al. 2007

Arq Bras Endocrinol Metab

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RESUMOA falência ovariana prematura (FOP) acomete aproximadamente 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e de 1:100 aos 40 anos. Manifesta-se como amenorréia primária ou amenorréia secundária, não podendo ser considerada definitiva em todas as pacientes, uma vez que a concepção espontânea pode ocorrer em até 5-10% das FOP. Na maioria dos casos apresenta-se na forma esporádica, pois apenas 5% apresentam história familial. Entre as causas conhecidas estão as alterações cromossômicas, dos genes ligados ao cromossomo X e cromossomos autossômicos, doenças autoimunes, alterações tóxicas e iatrogênicas. Com relativa freqüência, a causa etiológica não é obtida, sendo então denominada de idiopática. O diagnóstico da FOP é feito baseado na história clínica e níveis elevados do hormônio folículo estimulante (FSH), sendo posteriormente investigadas as causas mais específicas. O manejo clínico visa o suporte emocional, o tratamento hormonal com estrogênios e progestogênios, a abordagem da infertilidade e a prevenção de co-morbidades como a osteoporose e potencial maior risco cardiovascular. It is characterized by primary or secondary amenorrhea and cannot be considered as definitive because spontaneous conception may occur in 5 to 10% of cases. In 95% of cases, premature ovarian failure is sporadic. The known causes of premature ovarian failure include chromosomal defects, autoimmune diseases, exposure to radiation or chemotherapy, surgical procedures, and certain drugs. Frequently, however, the etiology is not clear and these cases are considered to be idiopathic. Premature ovarian failure is defined by gonadal failure and high serum follicle-stimulating hormone (FSH) levels. Clinical approach includes emotional support, hormonal therapy with estrogens and progesterone or progestogens, infertility treatment, and prevention of osteoporosis and potential cardiovascular risk.

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Section: Alterações Relacionadas a Genes Autossômicosunclassified

Falência ovariana prematura: aspectos atuais

Vilodre

Moretto

Kohek

et al. 2007

Arq Bras Endocrinol Metab

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“…Inactivating LH receptor mutations in genetic males cause congenital pseudohermaphrodism with severe Leydig cell hypoplasia [14,15]. The contrast with LH-␤ mutations [12] implies that either the LH receptor itself or constitutively produced T has a role in male fetal sexual differentiation.…”

Section: Endocrine Regulation Of Testicular Functionmentioning

confidence: 99%

Regulation of testicular function in men: implications for male hormonal contraceptive development

Amory

Bremner

2003

The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology

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In the adult male, the testes produce both sperm and testosterone. The function of the testicles is directed by the central nervous system and pituitary gland. Precise regulation of testicular function is conferred by an elegant feedback loop in which the secretion of pituitary gonadotropins is stimulated by gonadotropin hormone-releasing hormone (GnRH) from the hypothalamus and modulated by testicular hormones. Testosterone and its metabolites estradiol and dihydrotestosterone (DHT) as well as inhibin B inhibit the secretion of the gonadotropins both directly at the pituitary and centrally at the level of the hypothalamus. In the testes, LH stimulates testosterone synthesis and FSH promotes spermatogenesis, but the exact details of gonadotropin action are incompletely understood. A primary goal of research into understanding the hormonal regulation of testicular function is the development of reversible, safe and effective male hormonal contraceptives. The administration of exogenous testosterone suppresses pituitary gonadotropins and hence spermatogenesis in most, but not all, men. The addition of a second agent such as a progestin or a GnRH antagonist yields more complete gonadotropin suppression; such combination regimens effectively suppress spermatogenesis in almost all men and may soon bring the promise of hormonal male contraception to fruition.

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“…Após a identificação da primeira mutação ativadora do gene do LHR em 1993 (68), diversas mutações foram identificadas em mais de 60 famílias com testotoxicose (65). Todas as mutações ativadoras identificadas em meninos com testotoxicose, até o presente momento, estão localizadas no exon 11 do gene do LHR (69).…”

Section: Mutações Ativadoras Do Lhrunclassified

“…Esta rara condição autossômica recessiva é caracterizada pela presença de genitália externa feminina, gônadas masculinas em região inguinal e concentrações baixas de testosterona e não responsivas ao teste de estímulo com hCG. Mutações inativadoras do gene do LHR foram posteriormente identificadas em pacientes com micropênis associado ou não à hipospádia e criptorquidismo (69,74).…”

Section: Mutações Inativadoras Do Lhrunclassified

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Genética molecular do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

Costa

Domenice

Corrêa

et al. 2003

Arq Bras Endocrinol Metab

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RESUMONessa revisão, descrevemos os genes que codificam uma rede de fatores de transcrição, proteínas, hormônios, enzimas e receptores expressos nos diversos níveis do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG), e relatamos nossa experiência na identificação e caracterização das mutações identificadas em pacientes com alterações do eixo HHG, incluindo o hipogonadismo hipergonadotrófico e o hipogonadismo hipogonadotrófico isolado ou associado a outras deficiências hormonais hipofisárias, e alterações do desenvolvimento puberal e sexual. Até o momento, foram identificados 15 genes que atuam no desenvolvimento e função do eixo HHG: KAL, SF1, DAX1, LEPTINA, PC1, GnRH, GnRHR, HESX1, LHX3, PROP1, FSHR, LHR, FSHβ, LHβ e FGFR1. A maioria das mutações identificadas em nossa casuística foi descrita pela primeira vez na literatura e freqüentemente esteve associada a novos aspectos clínicos e hormonais das doenças. As conseqüências dessas mutações, caracterizadas por estudos in vitro, contribuíram para um melhor entendimento da estrutura e função das proteínas codificadas por esses genes. A união do diagnóstico clínico, hormonal e molecular dos distúr-bios do eixo HHG contribui significantemente para aprimorar o conhecimento e, conseqüentemente, o diagnóstico e a terapêutica destes pacientes. In this review, we described the genes that encode an array of transcription factors, matrix proteins, hormones, enzymes and receptors that are expressed at multiple levels of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG). In addition, we reported our experience in the identification and characterization of naturally occurring mutations in patients affected by HPG disorders, including hypergonadotropic hypogonadism and hypogonadotropic hypogonadism, isolated or associated with others pituitary hormonal deficiencies, and abnormalities of pubertal and sexual development. To date, fifteen distinct genes implicated with HPG axis development and function were identified: KAL, SF1, DAX1, LEPTIN, PC1, GnRH, GnRHR, HESX1, LHX3, PROP1, FSHR, LHR, LHβ, FSHβ and FGFR1. Most mutations identified in our cohort were described for the first time in literature and they frequently were associated with new clinical and hormonal aspects of the diseases. Characterization of the consequences of these mutations in in vitro studies have provided increased understanding of the structure and function of the proteins encoded by these genes. The combined clinical, hormonal and molecular diagnosis of HPG disorders have helped significantly to improve the knowledge and, consequently, the diagnosis and treatment of these patients.

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Testicular and Ovarian Resistance to Luteinizing Hormone Caused by Inactivating Mutations of the Luteinizing Hormone–Receptor Gene

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Falência ovariana prematura: aspectos atuais

Falência ovariana prematura: aspectos atuais

Regulation of testicular function in men: implications for male hormonal contraceptive development

Genética molecular do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

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