Targeting virulence mechanisms for the prevention and therapy of arenaviral hemorrhagic fever

Abstract

A number of arenaviruses are pathogenic for humans, but they differ significantly in virulence. Lassa virus, found in West Afri ca, causes severe hemorrhagic fever (HF), while the other principal Old World arenavirus, lymphocytic choriomeningitis virus, causes mild illness in persons with normal immune function, and poses a threat only to immunocompromised individuals. The New World agents, including Junin, Machupo and Sabia virus, are highly pathogenic for humans. Arenaviral HF is characterized by high viremia and general immune suppression, the mechanism of which is unknown. Studies using viral reverse genetics, cell-based assays, animal models and human genome-wide association analysis have revealed potential mechanisms by which arenaviruses cause severe disease in humans. Each of the four viral gene products (GPC, L polymerase, NP, and Z matrix protein) and several host-cell factors (e.g., α-dystroglycan) are responsible for mediating viral entry, genome replication, and the inhibition of apoptosis, translation and interferon-beta (IFNβ) production. This review summarizes current knowledge of the role of each viral protein and host factor in the pathogenesis of arenaviral HF. Insights from recent studies are being exploited for the development of novel therapies.

Molecular-Biological Peculiarities of Arenavirus Reproduction in Sensitive Cells

“…аренавирусы разделяют на аренавирусы старого света и нового света. это разделение основано на серологических и филогенетических критериях, а также по географическому положению эндемичных регионов [13].…”

“…показано, что Z-белок всех известных па-тогенных аренавирусов, в отличие от непатогенных, способен ингибировать активацию макрофагов [27]. поскольку макрофаги и дендритные клетки являют-ся антигенпрезентирующими клетками, играющими важную роль в формировании иммунного ответа, ингибирование этих клеток приводит к иммунной супрессии, которая во многом определяет патогенез вирусных геморрагических лихорадок [13].…”

“…этот эффект ассоциирован с эк-зорибонуклеазной активностью с-концевого участка данного белка. такой же способностью (правда, вы-раженной в меньшей степени) обладает белок Z аре-навирусов нового, но не старого света [13].…”

“…замена аминокислот в позиции 260 (при на-личии замены в позиции L1079) может привести к повышению скорости репродукции вируса лхм в клетках [13,14].…”

Characterization of the Glycoprotein Stable Signal Peptide in Mediating Pichinde Virus Replication and Virulence

“…A renaviruses can cause neurologic or hemorrhagic fever diseases in humans, and few preventive or therapeutic measures are available (1,2). The most significant arenavirus pathogen is Lassa fever virus (LASV), which causes infections that are endemic to many countries in West Africa, with an estimated 500,000 cases resulting in ϳ5,000 deaths annually (3).…”