Targeting Systemic Sclerosis from Pathogenic Mechanisms to Clinical Manifestations: Why IL-6?

Abstract

Systemic sclerosis (SS) is a chronic autoimmune disorder, which has both cutaneous and systemic clinical manifestations. The disease pathogenesis includes a triad of manifestations, such as vasculopathy, autoimmunity, and fibrosis. Interleukin-6 (IL-6) has a special role in SS development, both in vascular damage and in the development of fibrosis. In the early stages, IL-6 participates in vascular endothelial activation and apoptosis, leading to the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), which maintain inflammation and autoimmunity. Moreover, IL-6 plays an important role in the development of fibrotic changes by mediating the transformation of fibroblasts into myofibroblasts. All of these are associated with disabling clinical manifestations, such as skin thickening, pulmonary fibrosis, pulmonary arterial hypertension (PAH), heart failure, and dysphagia. Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody that inhibits IL-6 by binding to the specific receptor, thus preventing its proinflammatory and fibrotic actions. Anti-IL-6 therapy with Tocilizumab is a new hope for SS patients, with data from clinical trials supporting the favorable effect, especially on skin and lung damage.

Clinical case of olokizumab treatment in a patient with diffuse systemic sclerosis

“…ИЛ-6 индуцирует Т-клеточную и поликлональную В-клеточную активацию лимфоцитов и играет важную роль в развитии фиброзных изменений, опосредуя трансформацию фибробластов в миофибробласты, что приводит к избыточной продукции коллагена и инфильтрации различных органов и тканей, включая легкие и кожу. Повышение ИЛ-6 коррелирует с активностью, тяжестью заболевания и распространенностью поражения кожи и легких при ССД, а также является предиктором прогрессирования процессов фиброза, развития легочной артериальной гипертензии, и ассоциировано со снижением выживаемости больных ССД [14,15].…”

“…Несмотря на проводимую ранее терапию, у пациента не наблюдалось объективного улучшения со стороны кожных покровов, по данным МСКТ ОГК сохранялись очаги паренхиматозного поражения легких, а также выраженная одышка. Инициация терапии ингибитором ИЛ-6 в данном случае была патогенетически обоснована, так как, согласно накопленным на сегодня данным, высокие концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных ССД коррелируют с выраженностью процессов фиброза в органах и тканях, включая кожу и легкие [14,22]. Применение ингибитора ИЛ-6-опосредованного пути тоцилизумаба у пациентов с ССД в исследовании faSScinate приводило к значимому улучшению функции легких.…”

Morphea: The 2023 update

“…It exerts both inflammatory and profibrotic effects by binding to its membrane receptor (IL-6R) and activating the downstream Janus kinase (JAK)-STAT. The latter leads to the stimulation of collagen and MMP production by fibroblasts, and the differentiation of naïve CD4+ to pathogenic T H 17 cells via the putative TGF-ß axis ( 189 , 190 ). Accordingly, IL-6 was shown to be increased in both sera and lesional skin of morphea patients ( 9 , 191 ).…”

Autoantibodies as Biomarker and Therapeutic Target in Systemic Sclerosis

“…Though both trials could not demonstrate significant improvement in mRSS compared to placebo, in vitro treatment of cultured skin fibroblasts from SSc patients with tocilizumab revealed a normalization of the genetic profile resulting in an inactive molecular and functional fibroblast phenotype [ 226 ]. For further information on the role of IL-6 in the pathophysiology of SSc and the potential therapeutic efficacy of the IL-6 inhibitor tocilizumab in further studies, we refer to a recently published review by Cardoneanu et al [ 227 ].…”