Targeting NAD+ in Metabolic Disease: New Insights Into an Old Molecule

Abstract

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is an established cofactor for enzymes serving cellular metabolic reactions. More recent research identified NAD+ as a signaling molecule and substrate for sirtuins and poly-adenosine 5′-diphosphate polymerases; enzymes that regulate protein deacetylation and DNA repair, and translate changes in energy status into metabolic adaptations. Deranged NAD+ homeostasis and concurrent alterations in mitochondrial function are intrinsic in metabolic disorders, such as type 2 diabetes, nonalcoholic fatty liver, and age-related diseases. Contemporary NAD+ precursors show promise as nutraceuticals to restore target tissue NAD+ and have demonstrated the ability to improve mitochondrial function and sirtuin-dependent signaling. This review discusses the accumulating evidence for targeting NAD+ metabolism in metabolic disease, maps the different strategies for NAD+ boosting, and addresses the challenges and open questions in the field. The health potential of targeting NAD+ homeostasis will inform clinical study design to identify nutraceutical approaches for combating metabolic disease and the unwanted effects of aging.

NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis

“…These implications may also apply to other bacterial and fungal pathogens that utilize NAD + glycohydrolases, such as S. pyogenes (Chandrasekaran and Caparon, 2015) and the over 300 microorganisms encoding TNT homologs (Danilchanka et al, 2014). Perhaps even more importantly, the role of RIPK3 as a cellular energy sensor may play a role in other diseases in which NAD + deficiency is a common pathological factor, such as type 2 diabetes and a variety of neurological and heart diseases (Elhassan et al, 2017; Verdin, 2015; Zhang and Ying, 2018). …”

Biochemical algorithms of early diagnostic of metabolic remodeling and cardiac hypertrophy in patients with diabetic mellitus and chronic heart failure cause by ischemic heart disease

“…Было показано, что гипергликемия per se может быть триггером клеточного поражения независимо от утилизации ЖК, например в эндотелиальных клетках [4]. Постоянная диабетическая гипергликемия как состояние с нарушением метаболизма глюкозы прежде всего ведет к нарушению редокс-баланса и подачи электронов для синтеза аденозинтрифосфата в дыхательной цепи Мх и в процессах гликолиза, а снижение редокс-потенциала, отношения никотинамидаденин динуклеотида (НАД) к восстановленной форме (НАДН) -НАД / НАДНвследствие накопления НАДН, является триггерным механизмом оксидативного стресса и развития многих метаболических синдромов [2,[5][6][7][8][9]. Имеется очень мало данных о взаимосвязи между гипергликемией, утилизацией ЖК, уровнем гликилированного гемоглобина (HbA1c) и состоянием систем редокс-гомеостаза крови, миокарда, почек при СД 2.…”

“…Дисфункция миокарда при СД 2 может развиваться независимо от диабетиндуцированных, сопутствующих состояний (гипертензия, атеросклероз сосудов). Было показано, что в предсердиях человека при СД 2 резко снижается способность Мх окислять генерируемое субстратами НАДН в комплексе I дыхательной цепи, что формирует О р и г и н а л ь н ы е и с с л е д о в а н и я стойкое снижение редокс-потенциала НАД / НАДН, ингибирует активность НАД-зависимой деацетилазы (SIRT 3) и повышает степень ацетилирования белков Мх по лизиновому остатку [4][5][6][7][8][9]. Здесь следует отметить, что нарушение микроокружения, например лизиновый остаток-61 (одна из 9 незаменимых аминокислот в организме, в основном белке тонкой нити миофибрилл миокарда -актине), связанное с изменением конформации актина, лежит в основе снижения сократительной способности исполнительного аппарата при ХСН у человека [10].…”

“…Cнижение редокс-потенциала НАД / НАДН, постулированное как развитие состояния псевдогипоксии (возрастание цитозольного уровня НАДН даже в отсутствие реальной гипоксии), является ключевым патогенетическим триггерным механизмом развития диабета и его осложнений [11]. Псевдогипоксия, индуцированная высоким уровнем глюкозы (переключением на полиольный путь превращения глюкозы в сорбитол и далее сорбитола во фруктозу), гиперлактатемией, ожирением или накоплением неэтерифицированных ЖК, вызывает идентичные сосудистые нарушения, связанные со снижением редокс-потенциала НАД / НАДН, повышением НАДН в цитозоле и, как следствие, ингибированием активности НАД-зависимой сиртуин-протеинкиназы [9,11,[13][14][15]. В печени (LKB1) АМФ-зависимая протеинкиназа (АМРК) cигнального каскада вызывает супрессию активности транскрипционного фактора, отвечающего за продолжительность жизни, FOXO3 [5][6][9][10][11][12][13][14][15].…”

“…У мышей, имеющих в β-клетках мутацию этого гена, при высококалорийной диете наблюдалось пониженное содержание глюкозы в крови. Важно подчеркнуть, что повышенная функциональная активность β-клеток сохранялась на протяжении не менее 5 мес, даже если мыши получали пищу с высоким содержанием жиров согласно диете, разработанной для моделирования высококалорийного питания, имеющего место при метаболическом синдроме или СД 2 [1][2][3][4][5][6][7][8][9]11]. Это позволило предположить, что LКВ1-зависимые сигнальные процессы прямо связаны с ослаблением функциональной активности клеток различных органов, и, если результаты этого наблюдения подтвердятся на людях, они, возможно, откроют новый нестандартный путь лечения этого дорогостоящего и серьезного заболевания.…”