Targeting Mitochondrial DNA with a Platinum-Based Anticancer Agent

Abstract

Summary An analogue of the anticancer drug cisplatin (mtPt) was delivered to mitochondria of human cells using a peptide specifically targeting this organelle. mtPt induces apoptosis without damaging nuclear DNA, indicating that mtDNA damage is sufficient to mediate the activity of a platinum-based chemotherapeutic. This study is the first to demonstrate specific delivery of a platinum drug to mitochondria and to investigate the effects of directing this agent outside the nucleus.

Poisoning of Mitochondrial Topoisomerase I by Lamellarin D

“…Different strategies have been reported for targeting drugs to mitochondria (Heller et al, 2012;Yousif et al, 2009), including nanoparticles (Marrache and Dhar, 2012). Recently, the two most used anticancer agents, cisplatin (Wisnovsky et al, 2013) and doxorubicin (Chamberlain et al, 2013), have been targeted to mitochondrial DNA. The robust Top1mt inhibition activity of Lam-D displayed in our study suggests that Lam-D can be potentially used as an anticancer reagent targeted to Top1mt in mitochondria.…”

Síntese de conjugados desferrioxamina-peptídeo para quelação de ferro lábil mitocondrial

“…A localização foi avaliada em células A2780, porque elas têm uma rede mitocondrial bem definida 239 , 154 e pode-se obter imagens com facilidade 154 .…”

“…O mtDNA foi extraído de células A2780 incubadas por 24 h com drogas (mtDFO) e sem drogas (controle), seguindo o procedimento experimental. Esta linhagem celular foi utilizada porque não interfere na ação dos fármacos focalizados na mitocôndria (não evade a ação da droga e não aumenta o reparo por excisão de nucleotídeos 253 ), permitindo-lhes ser mais retidos 154 .…”

“…Os primers, sequências de DNA adjacentes à sequência que será amplificada 154 Os testes foram feitos tanto com mtDNA armazenado por 1 semana como mtDNA recém obtido, produzindo exatamente os mesmos resultados.…”

“…Os valores de IC50 dos mtDFO para as células A2780 empregadas neste estudo estão mostrados na Os ensaios com Anexina V de alguns conjugados de platina (mtPt 154 ) e clorambucil (mtCbl 239 ) (mt = FxrFxrFxr ((Fxr)3) mostraram aumento dramático da atividade protease dentro das células, e isso resultou em uma queda dos níveis celulares de ATP 271 , mostrando uma maior necrose primária e que a atividade necrótica é dependente do tipo da carga transportada por estes peptídeos, já que platina e o clorambucil são tóxicos. Os vetores MPP com elevada lipofilicidade podem atuar como agentes líticos em concentrações elevadas 151 , por comprometimento da integridade da membrana plasmática, que resulta no aparecimento de necrose primária 271 .…”