Targeting Mitochondrial Calcium Handling and Reactive Oxygen Species in Heart Failure

Abstract

Mitochondria are an important ROS source, and more recently, drug development focused on targeting mitochondria (e.g. by SS-31 or MitoQ). Important advancement has also been made to decipher how the matching of energy supply and demand through calcium (Ca) handling impacts on mitochondrial ROS production and elimination. This opens novel opportunities to ameliorate mitochondrial dysfunction in heart failure by targeting cytosolic and mitochondrial ion transporters to improve this matching process. According to this approach, highly specific substances as the preclinical CGP-37157, as well as the clinically used ranolazine and empagliflozin, provide promising results on different levels of evidence. Furthermore, the understanding of redox signalling relays, resembled by catalyst-mediated protein oxidation, is about to change former paradigms of ROS signalling. Novel methods, as redox proteomics, allow to precisely analyse key regulatory thiol switches, which may induce adaptive or maladaptive signalling. Additionally, the generation of genetically encoded probes increased the spatial and temporal resolution of ROS imaging and opened a new methodological window to subtle, formerly obscured processes. These novel insights may broaden our understanding of why previous attempts to target oxidative stress have failed, and at the same time provide us with new targets for drug development.

Disfungsi Mitokondria pada Gagal Jantung Akut

“…Pada keadaan ini intervensi yang memperbaiki aliran darah dan mengatur kembali terjadinya interaksi ventrikel-vaskuler yang normal, akan memberikan efek lebih baik daripada sekedar mengurangi preload melalui proses diuresis. 4 Manifestasi kelebihan cairan pada pasien dengan gagal jantung akut hipertensif terutama dalam bentuk kongesti pulmoner, terutama disebabkan oleh 10,11 Kematian sel yang diinisiasi oleh mitokondria merupakan mekanisme penting pada gagal jantung dan hubungan antara kandungan kalsium mitokondria dengan disfungsi kardiak pada fase stres kronis telah menjadi fokus investigasi beberapa tahun terakhir. DNA mitokondria dan/atau ROS merupakan pemicu respons inflamasi.…”

“…Mekanisme molekuler yang mengakibatkan transisi mitokondria dari penghasil energi menjadi penginisiasi kematian sel melibatkan berbagai macam mekanisme. 10 Pada jantung sehat, ATP yang tersimpan akan mempertahankan denyut jantung untuk beberapa detik ketika sintesis ATP berhenti sehingga diperlukan keseimbangan antara konsumsi ATP dengan sintesis ATP. Proses ini didapatkan melalui metabolism oksidatif pada mitokondria dengan menggunakan asam lemak sebagai sumber utama energi.…”

“…Penghambatan jalur malate ke aspartate oleh asetilasi mengganggu transport NADH sitoplasma ke mitokondria sehingga mengganggu keadaan redoks sitoplasma dan produksi ATP dari glikolisis selama transisi dari hipertrofi jantung ke gagal jantung. 9,10 Penyebab terjadinya hiperasilasi protein mitokondria pada gagal jantung melibatkan beberapa mekanisme. Pertama kemungkinan adanya kelebihan asil-CoA.…”

“…Akan tetapi beberapa studi lain menemukan bahwa peningkatan aktifitas pertukaran kalsium pada hamster yang mengalami gagal jantung berakibat penurunan kalsium pada matriks mitokondria, gangguan suplai energi dan peningkatan kematian miosit. 10,11,14 ROS merupakan produk sampingan dari respirasi mitokondria. Kebocoran electron dari beberapa tempat mengakibatkan reduksi parsial oksigen menjadi superoksida.…”

Three‐dimensional electron microscopy techniques for unravelling mitochondrial dysfunction in heart failure and identification of new pharmacological targets

“…Many therapeutic approaches have focused upon targeting of increased levels of ROS, formed as a result of deranged ETC and collapse of the mitochondrial membrane potential. Indeed, there are a large number of articles that discuss the strategies for scavenging of ROS, the disappointing clinical trials of systemic antioxidants and the potential of compounds that specifically target mitochondrial ROS production as an approach for treating heart failure, as discussed by Dietl and Maack (). The high‐resolution 3‐D structures of the respirasome recently generated by cryo‐EM methods have revealed atomic resolution data previously not available and consequently will be pivotal for contributing to the ongoing quest towards understanding the mechanisms of electron transport and substrate channelling.…”