Targeting ErbB3-mediated stromal–epithelial interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma

Liles, J. Spencer; Arnoletti, J. Pablo; Kossenkov, AV; Mikhaylina, Alevtina; Frost, Andra R.; Kulesza, Piotr; Heslin, Martin J.; Frolov, Andrey

doi:10.1038/bjc.2011.263

Cited by 41 publications

(40 citation statements)

References 39 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Our data are consistent with previous reports of low NRG1 expression in melanoma cells (20) and with studies demonstrating the presence of NRG1 in skin fibroblasts (34) and CAFs from pancreatic ductal adenocarcinoma (35). However, concurrent expression of ErbB3 and NRG1 may exist in a subset of human metastatic melanomas (36), and, in these tumors, direct targeting of ErbB3/ErbB2 may be efficacious (37).…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 82%

Fibroblast-derived Neuregulin 1 Promotes Compensatory ErbB3 Receptor Signaling in Mutant BRAF Melanoma

Capparelli

Rosenbaum

Berger

et al. 2015

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

Background: Mutant BRAF melanomas respond to RAF inhibitors by up-regulating ErbB3 signaling. Results: NRG1 derived from fibroblasts activates ErbB3/ErbB2 signaling in vemurafenib-treated mutant BRAF melanoma cells, and NRG1 signaling is inhibited by ErbB3-targeting antibodies. Conclusion: Targeting ErbB3/ErbB2 enhances vemurafenib effects in mutant BRAF melanoma. Significance: Our data provide the preclinical basis to improve targeted therapies for mutant BRAF melanoma.

show abstract

Section: Discussionsupporting

confidence: 82%

Fibroblast-derived Neuregulin 1 Promotes Compensatory ErbB3 Receptor Signaling in Mutant BRAF Melanoma

Capparelli

Rosenbaum

Berger

et al. 2015

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…CAFs provide protumorigenic signals that lead to increased tumor growth via the stimulation of tumor cell proliferation and angiogenesis as well as the formation of metastases by the enhancement of the migratory and invasive potential of the tumor cells (18)(19)(20)(21)(22)(23)(24)(25). As a number of publications suggest that CAFs could also modulate the drug sensitivity of cancer cells (26)(27)(28)(29)(30)(31)(32)(33)(34), this study was undertaken to evaluate the influence of CAFs on the cetuximab response in HNSCC cell lines.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Cancer-Associated Fibroblasts Induce Matrix Metalloproteinase–Mediated Cetuximab Resistance in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells

Johansson

Ansell

Jerhammar

et al. 2012

Molecular Cancer Research

100

View full text Add to dashboard Cite

A growing body of evidence suggests that components of the tumor microenvironment, including cancer-associated fibroblasts (CAF), may modulate the treatment sensitivity of tumor cells. Here, we investigated the possible influence of CAFs on the sensitivity of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines to cetuximab, an antagonistic epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody. Cetuximab treatment caused a reduction in the proliferation rate of HNSCC cell lines, whereas the growth of HNSCC-derived CAF cultures was unaffected. When tumor cells were cocultured with CAFs in a transwell system, the cetuximab-induced growth inhibition was reduced, and a complete protection from growth inhibition was observed in one of the tumor cell lines investigated. Media that had been conditioned by CAFs offered protection from cetuximab treatment in a concentration-dependent manner, suggesting that the resistance to treatment was mediated by CAF-derived soluble factors. The coculture of HNSCC cell lines with CAFs resulted in an elevated expression of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) in both the tumor cells and CAFs. Moreover, the CAF-induced resistance was partly abolished by the presence of an MMP inhibitor. However, CAFs treated with siRNA targeting MMP-1 still protected tumor cells from cetuximab treatment, suggesting that several MMPs may cooperate to facilitate resistance or that the protective effect is mediated by another member of the MMP family. These results identify a novel CAF-dependent modulation of cetuximab sensitivity and suggest that inhibiting MMPs may improve the effects of EGFR-targeted therapy. Mol Cancer Res; 10(9); 1158–68. ©2012 AACR.

show abstract

“…En effet, la plupart de ces mutations se situent dans le domaine extracellulaire et confèrent un potentiel oncogénique à la molécule. L'activation du récepteur HER3 dépendante de la NRG intervient dans certains cancers, soit par une boucle autocrine mise en évidence dans le cancer de l'ovaire [5], le cancer de la tête et du cou sans amplification de HER2 [6] ou le cancer colorectal [7], soit par une boucle paracrine de sécrétion via les fibroblastes du microenvironnement dans le cancer du pancréas [8] pancréatique [17]. Un premier essai clinique (NCT00923299) d'association cétuximab/trastuzumab, administrée en seconde ligne chez 33 patients atteints de carcinome pancréatique progressant sous gemcitabine, a conduit à une stabilisation de la maladie chez 27 % des patients, avec une corrélation significative entre la toxicité cutanée et la survie sans progression [18].…”

Section: Repenser Le Récepteur Her3 Comme Cible Thérapeutiqueunclassified

Le récepteur HER3 ou ERBB3

et al. 2015

View full text Add to dashboard Cite

> Lors de la découverte du facteur de croissance épidermique (EGF), Rita LeviMontalcini et Stanley Cohen n'imaginaient pas que cette recherche, dont ils étaient les initiateurs, ouvrirait la voie, 60 ans plus tard, à une révolution dans le domaine de l'oncologie théra-peutique. Ce facteur de croissance EGF appartient à un ensemble de molécules qui stimulent quatre récepteurs transmembranaires à domaine tyrosine kinase (RTK) de la famille ERBB (EGFR, HER2, HER3 et HER4). Ces molécules contrôlent le cycle cellulaire et l'apoptose des cellules tumorales, et régulent la survie, la prolifération, l'angiogenèse et le méta-bolisme tumoral [1]. Après fixation du facteur de croissance, ces récepteurs sont essentiellement actifs sous forme de dimères, dont le niveau d'expression et la composition jouent un rôle dans la diversification des signaux intracellulaires activés et dans le potentiel carcinogène. La multiplicité des récep-teurs au sein de la famille ERBB permet une plasticité dans la dimérisation des récepteurs, qui assure une adaptation du signal tumoral, activant des voies de signalisation différentes en fonction du type de ligand, du niveau de stimulation, de la densité de récepteurs, du type cellulaire ou de la thérapie ciblée utilisée [2]. Aujourd'hui, les thérapies ciblant la famille ERBB ont une place incontournable dans l'arsenal thérapeutique en cancérologie, qu'il s'agisse d'inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI) ou d'anticorps monoclonaux (Acm), tels que le cétuximab ou le panitumumab (anti-EGFR), le trastuzumab ou le pertuzumab (anti-HER2) 1 [19]. Le récepteur HER3, qui possède une activité kinase 1 000 fois plus faible que les autres récepteurs de la famille ERBB, a longtemps été délaissé comme cible thérapeutique, bien que jouant un rôle majeur dans la plasticité/ adaptabilité de la signalisation oncogénique.Repenser le récepteur HER3 comme cible thérapeutique En réponse à la liaison des facteurs de croissance neurégulines (NRG), le récepteur HER3 subit un changement conformationnel permettant sa dimé-risation avec les autres récepteurs de la famille ERBB. Ce phénomène conduit à l'activation allostérique de chaque partenaire de dimérisation par l'autre partenaire, permettant ainsi la transphosphorylation des deux récepteurs et l'activation des voies de signalisation majeures RAS/RAF/MEK/ERK et PI3K/ AKT/mTOR (Figure 1). Dans ce cadre, les hétérodimères EGFR/HER3 et HER2/HER3 constituent les unités fonctionnelles de signalisation oncogénique les plus efficaces, car le récepteur HER3 est le plus puissant activateur de la sous-unité p85 de la PI3K, par l'intermédiaire des six tyrosines phosphorylables dans son domaine intracellulaire (Figure 1)

show abstract

Targeting ErbB3-mediated stromal–epithelial interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma

Cited by 41 publications

References 39 publications

Fibroblast-derived Neuregulin 1 Promotes Compensatory ErbB3 Receptor Signaling in Mutant BRAF Melanoma

Fibroblast-derived Neuregulin 1 Promotes Compensatory ErbB3 Receptor Signaling in Mutant BRAF Melanoma

Cancer-Associated Fibroblasts Induce Matrix Metalloproteinase–Mediated Cetuximab Resistance in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells

Le récepteur HER3 ou ERBB3

Contact Info

Product

Resources

About