Targeted Overexpression of EZH2 in the Mammary Gland Disrupts Ductal Morphogenesis and Causes Epithelial Hyperplasia

Li, Xin; González, María E.; Toy, Katherine; Filzen, Tracey; Merajver, Sofía D.; Kleer, Celina G.

doi:10.2353/ajpath.2009.090042

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“…For instance, in normal and cancerous breast epithelial cells, EZH2 induces stemness features, while in vivo Ezh2 expression initializes hyperplasia in mammary glands 25,26 . In haematopoietic stem cells, Ezh2 prevents exhaustion of the stem cell pool in aged mice 20 , and Ezh2 function is also essential for maturation of early B-cell progenitors and for B-cell germinal centre formation 27,47,48 .…”

Section: Discussionmentioning

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“…In cancer, EZH2 function has predominantly been associated with proliferation and tumour growth, comparable to its role in embryonic and adult tissues 22 . Most of these data have been gathered by means of in vitro culture and tumour cell xenograft assays, while studies on the role of EZH2 in physiological in vivo models of tumorigenesis are sparse and only focus on hyperplastic transformation of normal cells rather than progression into metastatic disease [25][26][27] .…”

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The epigenetic modifier EZH2 controls melanoma growth and metastasis through silencing of distinct tumour suppressors

et al. 2015

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Increased activity of the epigenetic modifier EZH2 has been associated with different cancers. However, evidence for a functional role of EZH2 in tumorigenesis in vivo remains poor, in particular in metastasizing solid cancers. Here we reveal central roles of EZH2 in promoting growth and metastasis of cutaneous melanoma. In a melanoma mouse model, conditional Ezh2 ablation as much as treatment with the preclinical EZH2 inhibitor GSK503 stabilizes the disease through inhibition of growth and virtually abolishes metastases formation without affecting normal melanocyte biology. Comparably, in human melanoma cells, EZH2 inactivation impairs proliferation and invasiveness, accompanied by re-expression of tumour suppressors connected to increased patient survival. These EZH2 target genes suppress either melanoma growth or metastasis in vivo, revealing the dual function of EZH2 in promoting tumour progression. Thus, EZH2-mediated epigenetic repression is highly relevant especially during advanced melanoma progression, which makes EZH2 a promising target for novel melanoma therapies.

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Section: Discussionmentioning

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The epigenetic modifier EZH2 controls melanoma growth and metastasis through silencing of distinct tumour suppressors

et al. 2015

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“…Because of tumor latency, the mouse mammary tumor virus (MMTV)-neu mouse model is well-suited to test the effect of EZH2 overexpression on accelerating tumor initiation (25). Mammary-specific EZH2 transgenic mice developed in our laboratory (26) were crossed with MMTV-neu mice (25). Female 8-wk-old virgin EZH2 + ;neu mice exhibited ductal hyperbranching compared with EZH2 wt ;neu mice (Fig.…”

Section: Ezh2 Regulates Notch Transcriptional Activity and Expands Stemmentioning

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EZH2 expands breast stem cells through activation of NOTCH1 signaling

González

Moore

et al. 2014

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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166

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Breast cancer is the second-leading cause of cancer-related deaths in women, but the details of how it begins remain elusive. Increasing evidence supports the association of aggressive triple-negative (TN) breast cancer with heightened expression of the Polycomb group protein Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) and increased tumorinitiating cells (TICs). However, mechanistic links between EZH2 and TICs are unclear, and direct demonstration of a tumorigenic function of EZH2 in vivo is lacking. Here, we identify an unrecognized EZH2/NOTCH1 axis that controls breast TICs in TN breast carcinomas. EZH2 overexpression increases NOTCH1 expression and signaling, and inhibition of NOTCH1 activity prevents EZH2-mediated stem cell expansion in nontumorigenic breast cells. We uncover a unique role of EZH2 in activating, rather than repressing, NOTCH1 signaling through binding to the NOTCH1 promoter in TN breast cancer cells. EZH2 binding is independent of its catalytic histone H3 lysine 27 methyltransferase activity and of the Polycomb Repressive Complex 2 but corresponds instead to transcriptional activation marks. In vivo, EZH2 knockdown decreases the onset and volume of xenografts derived from TN breast TICs. Conversely, transgenic EZH2 overexpression accelerates mammary tumor initiation and increases NOTCH1 activation in mouse mammary tumor virus-neu mice. Consonant with these findings, in clinical samples, high levels of EZH2 are significantly associated with activated NOTCH1 protein and increased TICs in TN invasive carcinomas. These data reveal a functional and mechanistic link between EZH2 levels, NOTCH1 signaling activation, and TICs, and provide previously unidentified evidence that EZH2 enhances breast cancer initiation.

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“…EZH2 agit dans ce cas comme une plateforme pour le recrutement du complexe Mediator, impliqué dans la régulation de la transcription par l'ARN-polymérase II [25]. L'interaction entre EZH2 et la -caténine a également été observée dans un modèle de souris transgéniques dans lesquelles EZH2 est surexprimée spécifiquement dans la glande mammaire, où elle conduit à l'hyperplasie des cellules épithéliales mammaires [26]. Dans les cellules de cancers du sein, une différence de fonctionnement d'EZH2 est observée selon le type basal ou luminal (respectivement négatives et positives pour le récepteur des oestrogènes [ER]).…”

Section: Ezh2 : Un Activateur Transcriptionnel Dans Les Cancersunclassified

“…Dans la plupart des cas, son expression est reliée à une prolifération importante de cellules cancéreuses et donc à un mauvais pronostic. La surexpression in vivo d'EZH2 dans les cellules épithéliales mammaires est ainsi à l'origine d'une hyperplasie de l'épithélium [26].…”

Section: Les Thérapiesunclassified

Au cœur d’une complexité biologique

2017

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> Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont des facteurs épigénétiques répresseurs dont les modes de recrutement et d'action sont l'objet de nombreuses études qui viennent renverser les modèles établis. De nouvelles données montrent en effet que le recrutement de ces protéines a un caractère dynamique qui n'apparaissait pas dans le modèle hiérarchique initial. Des études dévoilent également qu'EZH2, une protéine clé des PcG, peut être associée à une chromatine permissive à la transcription, défiant la fonction de répresseur transcriptionnel des protéines PcG. Le double rôle d'EZH2, qui se comporte comme un oncogène ou un suppresseur de tumeur en fonction du type cellulaire, illustre ainsi la complexité des fonctions de ces protéines. < À ce jour, trois complexes PcG associant différentes protéines ont été identifiés : PhoRC (Pho [pleiohomeotic] repressive complex), PRC1 et PRC2 (polycomb repressive complex 1 and 2) (Figure 1). On distingue plusieurs complexes PRC1 constitués de différentes sousunités, chacune pouvant elle-même avoir plusieurs paralogues. Quel que soit le complexe, l'unité catalytique de PRC1 est portée par l'une ou l'autre des protéines RING1A ou RING1B (really interesting new gene) qui catalysent l'ajout d'une ubiquitine sur la lysine située en position 119 de l'histone H2A (H2AK119ub1) [2]. Les principales protéines composant le complexe PRC2 sont, quant à elles, au nombre de trois : EZH2 (enhancer of zeste homologue 2), EED (embryonic ectoderm development) et SUZ12 (suppressor of zeste 12). L'association de ces trois sous-unités est nécessaire à l'activité catalytique d'EZH2 qui est responsable de la mono-, di-ou triméthylation de la lysine située en position 27 de l'histone H3 (H3K27me1, 2 ou 3) [3]. EZH2 est une protéine clé du complexe PRC2 : elle porte l'activité catalytique du complexe et joue un rôle majeur dans la répression transcriptionnelle. EZH2 est la seule protéine du complexe PRC2 à posséder un paralogue connu, appelé EZH1, qui présente des fonctions partiellement redondantes, notamment dans le maintien de l'identité des cellules souches [4,45]

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Targeted Overexpression of EZH2 in the Mammary Gland Disrupts Ductal Morphogenesis and Causes Epithelial Hyperplasia

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