Tailoring the Structure of Aminobisphosphonates To Target Plant P5C Reductase

Abstract

Using the structure of (3,5-dichlorophenyl)aminomethylenebisphosphonic acid as a lead compound, 25 new phosphonates were synthesized and evaluated as possible inhibitors of Arabidopsis thaliana delta1-pyrroline-5-carboxylate (P5C) reductase. Derivatives substituted in the phenyl ring retained the inhibitory potential, though to a different extent. On the contrary any variation in the scaffold, i.e., the replacement of the second phosphonate moiety with a hydroxyl or an amino residue, resulted in a significant loss of biological activity. The availability of several structures capable of interfering with the catalytic mechanism in the micromolar to millimolar range allowed a proper structure-activity relationship analysis, leading us to hypothesize about the steric and electronic requirements for maintenance or enhancement of the inhibitory properties. Reversal experiments with suspension cultured cells provided evidence for the occurrence of enzyme inhibition in vivo. Because in higher plants the step catalyzed by P5C reductase is shared by all pathways leading to proline synthesis, these compounds may be exploited for the design of new substances endowed with herbicidal activity.

Physiologic Activity of Bisphosphonates – Recent Advances

“…This inhibitory activity was observed when studying bleaching herbicides influencing biosynthesis of caretonoids. Further studies have shown that herbicidal aminomethylene-bisphosphonates may be considered multi-target substances, which was documented by their inhibitory activities towards glutamine synthetase, [198,199] 3-deoxy-D-arabinoheptulosonate-7-phosphate (DAHP) synthase, [200] δ 1 -pyrroline-5-carboxylate (P5CR) reductase [201,202] and pyrophosphatase [203]. Thus, these compounds may be considered a heterogeneous group of compounds with variable modes of action (Scheme 11).…”

Phosphonomethylated derivatives of dinitroanilines

“…У той же час найбільш ши-роко зараз застосовуються системні гербіциди на основі амінофосфонової кислоти -Гліфосату. Гер-біцидні властивості виявляють і деякі інші аміно-фосфонові кислоти, в тому числі і метиленбісфос-фонат-заміщені нітроаніліни [5,6], наприклад (1).…”

“…Вихідні алкіламінодинітроаніліни (3)(4)(5) були отримані взаємодією динітрохлоробензолів (2) з діамінами аналогічно відомим методам [7] (схема 2). У разі піперазинілетилендіаміну реак-ція з динітрохлоробензолом (2а) призводила до суміші продуктів арилювання по первинній і вто-ринній аміногрупах і продукту дизаміщення.…”

“…У разі піперазинілетилендіаміну реак-ція з динітрохлоробензолом (2а) призводила до суміші продуктів арилювання по первинній і вто-ринній аміногрупах і продукту дизаміщення. Су-дячи по їх співвідношенню, арилювання по вто-ринній аміногрупі відбувалося в 4 рази швидше, ніж по первинній, в результаті чого вільний від до-мішки ізомеру динітрофенілпіперазиноетиламін вдалося викристалізувати із суміші у вигляді гід-рохлориду (5).…”

Effect of Bisphosphonates on Root Growth and on Chlorophyll Formation in Arabidopsis thaliana Seedlings

“…b) BPs may be inhibitors of enzymes having substrates with a terminal PP (R-PP) (see below and Günther Sillero et al, 2009). Although the inhibition of these enzymes could take place at any step of the pathway, specific inhibitions have been reported on isolated enzymes from bacteria, yeast or plants: pyrophosphatase (Baykov et al, 1993;Cromartie et al, 1999;Drozdowicz et al, 2003;Gordon-Weeks et al, 1999;Kim et al,1994;Kuo et al, 2005;Rodrígues et al, 2000;Szabo & Oldfield, 2001;Zhen et al, 1994 ); geranyl diphospho synthetase (Burke et al, 2004;Oberhauser et al, 1998); isopentenyl pyrophosphate synthase (Cromartie et al, 1999) and P5C reductase (Forlani et al, 2008).…”