T-cell differentiation factor CBF-β regulates HIV-1 Vif-mediated evasion of host restriction

Abstract

The human APOBEC3 cytidine deaminases are potent inhibitors of diverse retroviruses, including human immunodeficiency virus-1 (HIV-1). HIV-1 Vif forms an E3 ubiquitin ligase complex with cullin 5 (CUL5), elongin B and elongin C , which promotes the polyubiquitination and degradation of APOBEC3 substrates. Here we demonstrate in human T cells that core binding factor β (CBF-β) is a key regulator of the evasion of HIV-1 from the host defence mediated by APOBEC3. CBF-β, the non-DNA-binding subunit of a heterodimeric transcription factor, regulates the folding and DNA-binding activity of partner RUNX family proteins, which have important roles in the development and differentiation of diverse cell types, including T lymphocytes. In our study, knockdown of endogenous CBF-β blocked Vif-induced APOBEC3G polyubiquitination and degradation. CBF-β was not required for the interaction between Vif and APOBEC3G, yet was essential for the assembly of the Vif-CUL5 E3-ubiquitin-ligase complex. CBF-β proved to be a unique regulator of primate lentiviral Vif and not a general component of the CUL5 E3 ubiquitin ligase. We show that Vif and CBF-β physically interact, and that the amino-terminal region of Vif is required for this interaction. Furthermore, interactions with Vif required regions in CBF-β that are not involved in RUNX protein binding. Considering the importance of the interaction between Vif and CBF-β, disrupting this interaction represents an attractive pharmacological intervention against HIV-1.

Un facteur de transcription se fait complice du VIH-1 pour détruire les défenses cellulaires

“…Deux articles publiés récemment dans la revue Nature [4,5] ont identifié un nouveau ligand de Vif impliqué dans la dégradation d'A-3G, qui fait également l'objet d'une publication récente dans Journal of Virology [6]. En effet, Krogan et al [7] ont entrepris l'identification systématique des ligands des protéines du VIH-1, dont Vif, en combinant purification d'affinité et spectrométrie de masse.…”

“…Par cette approche, sept protéines humaines ont été identifiées comme des ligands directs ou indirects de Vif dans les deux types cellulaires : l'une intervient dans l'autophagie (MARA1), cinq sont les constituants de l'ubiquitine ligase E3 (Elo-B, Elo-C, Cul-5, Rbx-2, et Cul-2 qui interagit avec Cul-5) et la dernière est CBF- (core binding factor-). Zhang et al [4] CBF- n'affecte pas l'infectiosité virale en l'absence d'A-3G. L'étude de Hulquist et al étend la portée de ces résultats, puisqu'elle les généralise aux deux isoformes de CBF-, à un grand nombre d'isolats du VIH-1 de sous-types différents et à l'ensemble des cytidines désaminases de la famille APOBEC-3 sensibles à la dégradation induite par Vif (A-3C/3DE/3F/3G/3H) [6].…”

“…L'étude de Hulquist et al étend la portée de ces résultats, puisqu'elle les généralise aux deux isoformes de CBF-, à un grand nombre d'isolats du VIH-1 de sous-types différents et à l'ensemble des cytidines désaminases de la famille APOBEC-3 sensibles à la dégradation induite par Vif (A-3C/3DE/3F/3G/3H) [6]. De façon similaire, CBF- lie la protéine Vif du virus d'immunodéfi-cience des macaques rhésus (VISmac), favorisant la dégradation des APO-BEC-3 sensibles à Vif chez cet animal et leur exclusion des particules virales dont elle augmente l'infectiosité [4][5][6]. Cependant, la dégradation de l'unique protéine APOBEC-3 bovine induite par Vif du virus de l'immunodéficience bovine (VIB) n'est pas affectée par CBF- [4], suggérant que général des Cul-5 E3 ubiquitine ligases [4,5].…”

“…De façon similaire, CBF- lie la protéine Vif du virus d'immunodéfi-cience des macaques rhésus (VISmac), favorisant la dégradation des APO-BEC-3 sensibles à Vif chez cet animal et leur exclusion des particules virales dont elle augmente l'infectiosité [4][5][6]. Cependant, la dégradation de l'unique protéine APOBEC-3 bovine induite par Vif du virus de l'immunodéficience bovine (VIB) n'est pas affectée par CBF- [4], suggérant que général des Cul-5 E3 ubiquitine ligases [4,5]. Vif forme un complexe soluble et monodisperse avec CBF-, Elo-B et Elo-C qui lie A-3G et s'associe à Cul-5/ Rxb-2 [5], CBF- facilitant le recrutement de Cul-5 [4].…”

“…Cependant, la dégradation de l'unique protéine APOBEC-3 bovine induite par Vif du virus de l'immunodéficience bovine (VIB) n'est pas affectée par CBF- [4], suggérant que général des Cul-5 E3 ubiquitine ligases [4,5]. Vif forme un complexe soluble et monodisperse avec CBF-, Elo-B et Elo-C qui lie A-3G et s'associe à Cul-5/ Rxb-2 [5], CBF- facilitant le recrutement de Cul-5 [4]. La réciproque n'est cependant pas vraie : Cul-5 n'influence pas la fixation de CBF- à Vif [4].…”