Synthesis, Photophysical Properties, Tumor Uptake, and Preliminary in Vivo Photosensitizing Efficacy of a Homologous Series of 3-(1‘-Alkyloxy)ethyl-3-devinylpurpurin-18-N-alkylimides with Variable Lipophilicity

Abstract

Starting from methylpheophorbide-a, a homologous series of purpurinimides containing alkyl substituents at two different positions [as 3-(1(1)-O-alkyl) and 13(2)-N-alkyl] were synthesized. These compounds with variable lipophilicity (log P 5.32-16.44) exhibit long wavelength absorption near lambda(max)700 nm (epsilon: 45 000 in dichloromethane) with singlet oxygen ((1)O2) production in the range of 57-60%. The shifts in in vivo absorptions and tumor/skin uptake of these compounds were determined in C3H mice bearing RIF tumors by in vivo reflectance spectroscopy. The results obtained from a set of photosensitizers with similar lipophilicity (log P 10.68-10.88) indicate that besides the overall lipophilicity, the presence and position of the alkyl groups (O-alkyl vs N-alkyl) in a molecule play an important role in tumor uptake, tumor selectivity, and in vivo PDT efficacy. At present, all purpurinimide analogues are being evaluated at various doses, and experiments are underway to establish a quantitative structure-activity relationship on a limited set of compounds. The 1D and 2D NMR and mass spectrometry analyses confirmed the structures of the desired purpurinimides and the byproducts formed during various reaction conditions. The mechanisms of the formation of the unexpected 12-formyl- and 12-(hydroxymethyl)purpurinimides under certain reaction conditions are also discussed.

Chemical Synthesis and Medicinal Applications of Glycoporphyrins

“…This allowed the synthesis of an extensive glycoporphyrin library which has been biologically evaluated and used to identify the intracellular localization of glycoporphyrins depending on the carbohydrate unit present [33] . For example, these preliminary results in biological testing showed that triglycosubstituted porphyrins lack the ability to be taken up by esophageal cancer cells possibly due to their high water solubility and reinforced that amphiphilicity of such systems is key to their ability to cross the lipid membrane [34][35][36][37][38][39][40][41][42] .…”

Chlorin p6 Cycloimides: Syntheses, Properties and Possible Fields of Application

“…[34][35][36][37][38][39][40][41] Показано, что такая модификация не только улучшает их растворимость, но и в ряде случаев приводит к увеличению их сенсибилизирующей активности. Ченг и Пандей, [15] синтезируя циклоимиды из метилового эфира пурпурина 18 1b и гексиламина в присутствии кислоты Льюиса и гексаметилдисилазана обнаружили, что в процессе реакции одновременно с образованием имидного цикла происходит замещение метоксикарбонильной группы в остатке пропионовой кислоты на амид. Основным продуктом в этих условиях является 17 2 -N-гексиламид N-гексилциклоимида 10.…”

“…[13] впервые показали, что амидные производные пурпурина 18, полученные раскрытием ангидридного кольца под действием алкиламинов, могут образовывать имидные аналоги, если реакционную массу оставить при комнатной температуре на несколько недель. Позднее Ченг и Пандей [14][15][16] разработали метод получения подобных соединений с варьируемой липофильностью. При обработке пурпурина 18 1 различными алкиламинами (C 1 -C 11 ) [13,17,18] в хлористом метилене при комнатной температуре образуется смесь соответствующих амидов 2 и 3 (Схема 1) в соотношении 6:1 с общим выходом 95%.…”

“…При кипячении метилового эфира пурпурина 18 1b с гексиламином в присутствии кислоты Льюиса и гексаметилдисилазана (HMDS) в то-луоле этот циклоимид является основным продуктом. [15] Другой побочный продукт с максимумом поглощения при 717 нм был выделен с выходом 10%. На основании данных спектра 1 H ЯМР и масс-спектрометрии этому соединению приписана структура 12-формил-N-гексилимида 11.…”

“…[15] Первый предполагает участие хлорина в реакции [4+2] циклоприсоединения с синглетным кислородом. Фотоокисление имида 8e в водной среде в присутствии основания приводит к соответствующему 12-формилпроизводному 11.…”