Synthesis of two Novel 2-Aminocyclopropylidene-1,1-bisphosphonates

Couthon, Hélène; Gourves, Jean‐Philippe; Guervenou, J.; Corbel, Bernard; Sturtz, G.

doi:10.1080/00397919908085898

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“…O 2-aminociclopropilideno-1,1-bisfosfonato de tetraetila, ainda não avaliado clinicamente, possui anel de 3 membros em sua cadeia lateral, podendo proporcionar uma atividade farmacológica ainda não encontrada em outros BP's 37 . A síntese deste composto é realizada em três passos (Esquema 9).…”

Section: Sínteseunclassified

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Bisfosfonatos: síntese, análises químicas e aplicações farmacológicas

Fernandes¹,

Leite²,

Lanças³

2005

Quím. Nova

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Recebido em 22/1/04; aceito em 13/8/04; publicado na web em 2/2/05 BISPHOSPHONATES: SYNTHESIS, CHEMICAL ANALYSIS AND PHARMACOLOGICAL APPLICATIONS. Bisphosphonates are drugs that have been widely used in different bone diseases, and have recently been used successfully against many parasites. Various synthetic routes to prepare different types of bisphosphonates have been described, with distinct potency and pharmacological activity. A number of analytical techniques are currently being used to analyze these drugs; among these, the high performance liquid chromatography (HPLC), with different systems of detection, is worth highlighting. However, the development of more sensitive methods is still necessary, once they are essential for bioavailability and bioequivalence studies. This paper reports the major synthesis routes, chemical analysis methodologies and pharmacological applications of bisphosphonates.Keywords: bisphosphonates; bone diseases; high performance liquid chromatography. INTRODUÇÃOOs bisfosfonatos (BP's) formam uma classe de substâncias quí-micas que apresenta uma ligação P-C-P em sua estrutura, e agem como inibidores da reabsorção óssea, mediada pelos osteoclastos. Estes compostos são extensivamente utilizados no tratamento de várias doenças ósseas, destacando-se a doença de Paget, a hipercalcemia maligna, a osteoporose e a doença metastática e osteolítica.São análogos químicos da substância endógena denominada ácido pirofosfórico (Figura 1), que no organismo se encontra como pirofosfato, um inibidor natural da reabsorção óssea. No entanto, essa substância não pode ser utilizada como agente terapêutico no tratamento de doenças ósseas, pois sofre uma rápida hidrólise enzimática. Os bisfosfonatos são seus análogos sintéticos, onde o átomo central de oxigênio é substituído por um de carbono. Essa modificação faz com que os BP's sejam mais resistentes à degradação enzimática, e possuam uma meia-vida biológica maior, suficiente para influenciar o metabolismo ósseo 1 .Diferentes substituintes ligados ao carbono central dão características únicas para cada fármaco (Figura 2). O grupo R1 fornece a afinidade dos BP's pelos cristais ósseos, enquanto o grupo R2 é responsável pela potência e atividade farmacológicas 2 . Segundo Shinoda 3 , a adição de um grupo hidroxila ao átomo de carbono na posição 1 aumenta a potência anti-reabsortiva. Derivados com um grupo amino no final da cadeia lateral são extremamente ativos. Além disso, o comprimento da cadeia lateral é também muito importante, sendo a maior atividade encontrada em compostos com quatro carbonos, como o alendronato. Mais recentemente tem sido demonstrado que o grupo amino não tem que estar localizado necessariamente no fim da cadeia. No entanto, ainda não está bem clara a relação existente entre estrutura e atividade, podendo-se dizer apenas que a estrutura P-C-P é fundamental para a atividade e que a intensidade do efeito é intensamente dependente da cadeia lateral. Os BP's são sintetizados por meio de uma grande variedade de rotas sintéticas. Estas...

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Section: Sínteseunclassified

“…Essa adição é seguida de uma ciclização intramolecular levando à formação de um derivado ciclopropil. Posteriormente, este derivado é saponificado, e o ácido obtido é convertido em uma amina 37 .…”

Section: Sínteseunclassified

Bisfosfonatos: síntese, análises químicas e aplicações farmacológicas

Fernandes¹,

Leite²,

Lanças³

2005

Quím. Nova

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“…Como descrito anteriormente, a estrutura da cadeia lateral, bem como a presença ou não de heteroátomo fornece características bem distintas aos BP's. O 2-aminociclopropilideno-1,1-bisfosfonato de tetraetila, ainda não avaliado clinicamente, possui anel de 3 membros em sua cadeia lateral, podendo proporcionar uma atividade farmacológica ainda não encontrada em outros BP's [37].…”

Section: Procedimento Para Amostras De Plasmaunclassified

Section: Extração E Dessorçãounclassified

"Otimização da extração, separação cromatográfica, identificação e quantificação de fármacos em fluidos biológicos"

Fernandes¹

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, pela orientação e estímulo para a realização deste trabalho. Pela liberdade para expor minhas opiniões e experimentar minha criatividade. Por ter ampliado meus horizontes acadêmico e científico. Ao Prof. Dr. Gerson Antônio Pianetti, pela amizade e por ter me estimulado a seguir a carreira acadêmica. À Prof. Dra. Maria Eugênia Costa Queiroz, pelo auxílio no desenvolvimento do método SPME e pelo fornecimento de padrões analíticos. Aos Profs. Drs. Janete Harumi Yariwake e Carlos Alberto Montanari, pela participação no Exame de Qualificação e pelas valiosas sugestões apresentadas. Ao Prof. Dr. Pat Sandra, pela orientação em parte do meu doutorado, durante o período que estive em seu laboratório na Universidade de Ghent. À FAPESP, pelo apoio financeiro e pela bolsa concedida, sem os quais não seria possível a realização deste projeto. À CAPES, pelo financiamento do meu estágio no exterior. À todos os colegas do Laboratório de Cromatografia, aos que já passaram e aos que ainda estão aqui. Obrigado pela companhia, momentos descontraídos e auxílio durante o doutorado. Ao amigo Álvaro, pela amizade, sugestões e parcerias realizadas. Pela disposição em me auxiliar sempre que precisei. À amiga Claudete, pela sua alegria, companheirismo e pelas discussões técnicas, sempre produtivas. Ao José Carlos, pela ajuda no desenvolvimento do método SPME-LC para a análise de fluoxetina e norfluoxetina e pelos trabalhos em conjunto. À Odete Milão, por ser sempre prestativa e amiga. Pela paciência, com a qual sempre tentou solucionar os problemas. Aos colegas do Pzifer Analytical Research Centre, na Universidade de Ghent, pelo auxílio na realização do meu trabalho. Às funcionárias da Biblioteca do IQSC, pela atenção e pela correção da tese. Às funcionárias da Secretaria de Pós-graduação do IQSC, Sílvia e Andréia, pela atenção e por serem sempre solícitas. Aos funcionários do Laboratório de Cromatografia, pelo apoio no desenvolvimento do trabalho. À Michelle, minha irmã querida, pela amizade, carinho e incentivo. Você estará sempre no meu coração. Aos meus amigos Josias e Zozô, pelos bate-papos, cuidado, carinho e incentivo. Aos meus avós Nilo e Selma, pela amizade e torcida para que eu alcançasse essa conquista. Aos meus avós Manoel e Arminda, pelo carinho. RESUMO Este trabalho apresenta o desenvolvimento de diferentes métodos para a determinação de fluoxetina, norfluoxetina e bisfosfonatos, utilizando técnicas modernas de preparo de amostras. Dentre eles, um método simples e sensível, empregando microextração em fase sólida (SPME) e cromatografia líquida foi desenvolvido para a análise de fluoxetina e norfluoxetina em plasma. As condições de SPME foram otimizadas empregando planejamento fatorial. A extração foi realizada utilizando fibras com PDMS-DVB, e a etapa de dessorção foi realizada em uma nova interface homemade com sistema de aquecimento. Extração com sorção em barra de agitação (SBSE) com derivatização in-situ, combinada com dessorção com solventes ou dessorção térmica, acoplada à cromatografia gasosa e espectrometria de mass...

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“…O tetraetil 2-aminociclopropilideno-1,1-bisfosfonato, ainda não avaliado clinicamente, possui anel de 3 membros em sua cadeia lateral, podendo proporcionar uma atividade farmacológica ainda não encontrada em outros BP's [36].…”

Section: Esquema 8 -Síntese De Bp's Derivados De α-Aminoácidosunclassified

Análises de bisfosfonatos por cromatografia líquida de troca aniônica, detecção indireta no ultravioleta e por condutividade com supressão de eluente

Leite¹

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This work presents the development of chromatografic methodologies for analysis of Bisphosphonates in drugs, raw material and biological fluids using Ion Chromatography with indirect UV detection and conductivity detection with eluent suppression. In chapter 1, an extensive bibliographical research was accomplished in relationship to the pharmacological properties of bisphosphonates, their more important synthetic routes and about the analytical methods presented in the scientific literature. In chapter 2, the development of a method was described for the determination of BP´s etidronate, clodronate, pamidronate and alendronate in raw material and for alendronate tablets, using Ionic Chromatography with indirect UV detection. The methodology was applied to the analysis of medicines containing alendronate in both forms, generic and reference. In chapter 3, studies conducted to determinate etidronate in human plasma, using Multidimensional ionic chromatography with indirect UV detection are decribed. In chapter 4, a methodology developed for the determination of etidronate, clodronate, pamidronate and alendronate in raw material and for alendronate tablets using ionic chromatography and detection for conductivity with eluente suppression is described.The methodology was applied in the analysis of medicines with alendronate generic and reference. In chapter 5, a methodology using ion chromatography and detection for conductivity with eluente suppression was developed and validated to determine clodronate in human urine.

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Synthesis of two Novel 2-Aminocyclopropylidene-1,1-bisphosphonates

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Bisfosfonatos: síntese, análises químicas e aplicações farmacológicas

Bisfosfonatos: síntese, análises químicas e aplicações farmacológicas

"Otimização da extração, separação cromatográfica, identificação e quantificação de fármacos em fluidos biológicos"

Análises de bisfosfonatos por cromatografia líquida de troca aniônica, detecção indireta no ultravioleta e por condutividade com supressão de eluente

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