Synthesis of Novel Pyrazolo[3,4-b]pyridines with Affinity for β-Amyloid Plaques

Abstract

Three novel pyrazolo[3,4-b]pyridines were synthesized via the cyclization of 5-amino-1-phenylpyrazole with the corresponding unsaturated ketone in the catalytic presence of ZrCl4. The ketones were afforded by modifying a stabilized ylide facilitated Wittig reaction in fairly high yields. The novel compounds exhibited exciting photophysical properties with the dimethylamine phenyl-bearing pyrazolopyridine showing exceptionally large Stoke’s shifts. Finally, both the dimethylamino- and the pyrene-substituted compounds demonstrated high and selective binding to amyloid plaques of Alzheimer’s disease (AD) patient brain slices upon fluorescent confocal microscopy observation. These results reveal the potential application of pyrazolo[3,4-b]pyridines in the development of AD amyloid plaque probes of various modalities for AD diagnosis.

Síntesis asistida por ultrasonido de Pirazolo[3,4-b]Piridinas policíclicas fusionadas

“…Sin embargo, los sistemas dicarbonílicos limitan la diversidad y la variabilidad estructural, además de aumentar los pasos sintéticos para la obtención de derivados PPd (Zhang et al, 2020). A diferencia de esto, los sistemas α,β-insaturados permiten desarrollar protocolos con menos pasos de síntesis, empleando reactivos baratos y reduciendo la cantidad de desechos generados (Vidali et al, 2022;Dyadyuchenko and Dmitrieva, 2020;Shaabani et al, 2019;Aggarwal and Kumar, 2018). Con esto en mente, se implementó una estrategia sintética de dos etapas para la obtención de PPd, partiendo de la síntesis de cetonas sistemas α,β-insaturadas, a través de la reacción de condensación aldólica cruzada de Claisen-Schmidt (Yadav and Wagh, 2020) (Figura 4).…”

“…A partir de 5-amino-pirazoles, se puede acceder a heterociclos fusionados de tipo pirazolopiridínico (PPd) (Ramírez, et al, 2021) a través de diferentes estrategias sintéticas, que incluyen reacciones convencionales (Zhai, et al, 2019;Baradarani et al, 2018), multicomponentes one-pot (Arlan et al, 2020;Afsar et al, 2018;Ezzati, et al, 2018;Hill et al, 2016), ciclocondensación (Hu et al, 2018) o protocolos tándem (Aggarwal and Kumar 2018). Los sistemas PPd están conformados por cinco isómeros (los [3,4-b], [3,4-c], [4,3-c], [4,3-b] y [1,5-a]), entre los que resaltan las pirazolo [3,4-b]piridinas-PPd, sistemas bicíclicos de variado potencial biológico (Donaire-Arias et al, 2022;Vidali et al, 2022;Ramírez et al, 2021;Eagon et al, 2020;Zhai et al, 2019;Mekky and Sanad, 2019;Patnaik et al, 2019;Quiroga et al, 2017;Hill et al, 2016) combinado con un amplio alcance sintético (Gouda et al, 2020;Aly et al, 2019) (Figura 1).…”

“…Los reportes incluyen metodologías que incorporan diseño racional para la síntesis y evaluación de pirazolo [3,4-b]piridinas-PPd como nuevos bloqueadores de canales TASK-3 en humanos (Ramírez et al, 2021); en procedimientos quimioselectivos de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura (Tandon et al, 2018); en pirazolo [3,4-b]piridinas obtenidas vía reacción Aza-Diels-Alder e inducidas por irradiación de microondas (Quiroga et al, 2017); en la síntesis multicomponente entre 5-amino-pirazoles, metilenactivos y derivados carbonílicos (Eagon et al, 2020;Hill et al, 2016) en presencia de catalizadores heterogéneos (Kalhor et al, 2021;Arlan et al, 2020;Afsar et al, 2018;Ezzati et al, 2018), incluyendo procesos de deaminación reductiva (Zhai et al, 2019) y reacciones inducidas por radiación de microondas y ultrasonido (Polo et al, 2017). También hay numerosos reportes de síntesis de pirazolo [3,4-b]piridinas en condiciones de bajo impacto ambiental, anulaciones entre 5-amino-pirazoles y β-dicetonas (Hu et al, 2018) en medio acuoso (Baradarani et al, 2018) y diferentes tipos de reactivos electrofílicos como aldehídos, cetonas, β-cetoésteres, y cetonas α,β-insaturadas (Vidali et al, 2022;Dyadyuchenko and Dmitrieva, 2020;Shaabani et al, 2019;Aggarwal and Kumar, 2018).…”

Unexpected discovery: “A new 3,3′-bipyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold and its comprehensive analysis”

“…The unique structural features of pyrazolo [3,4- b ]pyridine derivatives contribute to their interactions with specific biological targets, leading to the discovery of novel drug candidates [ 6 ]. Additionally, owing to their unique luminescent properties [ 7 , 8 ], pyrazolo [3,4- b ]pyridine scaffolds can be exploited for biosensing applications [ [9] , [10] , [11] ].…”