Synthesis of alkyne derivatives of a novel triazolopyrazine as A2A adenosine receptor antagonists

Yao, Gang; Haque, Serajul; Li, Sha; Kumaravel, Gnanasambandam; Wang, Joy; Engber, Thomas M.; Whalley, Eric T.; Conlon, Patrick R.; Chang, Hexi; Kiesman, William F.; Petter, Russell C.

doi:10.1016/j.bmcl.2004.11.062

Cited by 55 publications

(22 citation statements)

References 25 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…[1,2] For instance, the tertiary aacetylenic alcohols 2-phenylbut-3-yn-1-ol (1a) and 1,1,1-trifluoro-2-phenylbut-1-yn-3-ol (2a) were recently applied for the synthesis of A 2A receptor antagonists that were shown to be orally active in a mouse catalepsy model. [3] In addition, fluorine-containing optically active alcohols are also of great interest due to their potential use as ferroelectric liquid crystals and drugs. [4] Carboxylester hydrolases (lipases, EC 3.1.1.3, esterases, EC 3.1.1.1) represent a class of versatile biocatalysts for the preparation of enantiopure compounds, especially of optically pure secondary alcohols and to a smaller extent also for the resolution of primary alcohols and carboxylic acids.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Kourist¹,

Bartsch²,

Bornscheuer³

2007

Adv Synth Catal

View full text Add to dashboard Cite

Abstract:The kinetic resolution of a series of acetates of arylaliphatic tertiary alcohols was studied using recombinant esterase variants from Bacillus subtilis (BS2) expressed in E. coli. Highest enantioselectivities (E > 100) were achieved in the synthesis of 1,1,1-trifluoro-2-phenylbut-3-yn-2-ol and three parasubstituted analogues using BS2 mutant G105A. With mutant E188D only two compounds were converted with E > 100. For a thiophene analogue or compounds with small variations in the aliphatic chain substantially lower conversions and/or enantioselectivity were observed, which also varied with the BS2 variant used. Thus, small changes in the substrate structure and point mutations in the esterase had a remarkable influence on both activity and enantioselectivity.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Kourist¹,

Bartsch²,

Bornscheuer³

2007

Adv Synth Catal

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…[5] Optisch aktive tertiäre Alkohole sind wichtige Bausteine für die organische Synthese [6] und wurden kürzlich zur Herstellung eines oral aktiven A 2A -Rezeptorantagonisten in einem Maus-Katalepsiemodell verwendet. [7] Darüber hinaus sind fluorierte optisch aktive Alkohole von großem Interesse, da sie in ferroelektrischen Flüssigkristallen und Wirkstoffen Verwendung finden können. [8] Auf der Basis einer vorangegangenen Studie zum rationalen Proteindesign [5a] berichten wir hier über die Strategie einer fokussierten gerichteten Evolution zur Inversion der Enantioselektivität der Esterase BS2 gegen acetylierte tertiäre Alkohole (Schema 1).…”

unclassified

Vollständige Umkehrung der Enantioselektivität gegen acetylierte tertiäre Alkohole durch eine Doppelmutation in einer Esterase aus Bacillus subtilis

2008

View full text Add to dashboard Cite

Zur Synthese enantiomerenreiner Verbindungen werden häufig Biokatalysatoren eingesetzt, da diese wegen ihrer hohen Chemo-, Regio-und Stereoselektivität der chemischen Katalyse oft überlegen sind; [1] allerdings zeigen die Wildtypen (WTs) der Enzyme oft keine breite Substratspezifität in Kombination mit einer ausreichend hohen Selektivität. Diese Einschränkungen können durch rationales Proteindesign oder gerichtete Evolution beseitigt werden. Oft ließ sich die Enantioselektivität durch diese Methoden steigern, eine Umkehrung der Enantioselektivität gelang aber nur in Ausnahmefällen.[2] Interessant für die Synthese sind nur E-Werte > 50 -eine Schwelle, die nur schwer zu überwinden ist, wenn man von einem Enzym mit entgegengesetzter Enantioselektivität ausgeht. Beispielsweise änderten May et al. eine d-selektive Hydantoinase in eine l-selektive Variante, mit der allerdings nur 20 % ee erreicht werden konnten, [2d] und Zha et al.[2e] invertierten die Enantioselektivität einer Lipase aus Ps. aeruginosa bis zu E = 30. Zudem können die Varianten deutlich an katalytischer Aktivität einbüßen, wie dies für eine Arylmalonat-Decarboxylase mit invertierter Enantioselektivität beschrieben wurde.[3] Daher zählt die Umkehrung der Enantiopräferenz immer noch zu den anspruchsvollsten Aufgaben des Proteindesigns.Eine Esterase von Bacillus subtilis (BS2) wurde den GGG(A)X-Hydrolasen zugeordnet [4] und zeigt dementsprechend Aktivität gegenüber Estern tertiärer Alkohole. Esterasen, die das häufigere GX-Motiv in der Oxyaniontasche enthalten, sind hingegen wegen ihres kleineren aktiven Zentrums nicht gegen diese sterisch recht anspruchsvollen Ester aktiv. Mit den Mutanten G105A und E188D wurden zwei Varianten mit exzellenter R-Enantioselektivität (E > 100) gegen den Ester 1 hergestellt, während der Wildtyp eine Enantioselektivität von E R = 42 aufweist.[5] Optisch aktive tertiäre Alkohole sind wichtige Bausteine für die organische Synthese [6] und wurden kürzlich zur Herstellung eines oral aktiven A 2A -Rezeptorantagonisten in einem Maus-Katalepsiemodell verwendet.[7] Darüber hinaus sind fluorierte optisch aktive Alkohole von großem Interesse, da sie in ferroelektrischen Flüssigkristallen und Wirkstoffen Verwendung finden können. [8] Auf der Basis einer vorangegangenen Studie zum rationalen Proteindesign [5a] berichten wir hier über die Strategie einer fokussierten gerichteten Evolution zur Inversion der Enantioselektivität der Esterase BS2 gegen acetylierte tertiäre Alkohole (Schema 1).Durch Computer-Modeling identifizierten wir kürzlich [5a] den Rest E188, der einen starken Einfluss auf die Enantioselektivität der Esterase BS2 gegen acetylierte tertiäre Alkohole ausübt: Während die Mutante E188D einen E-Wert von E R > 100 für 1 aufwies, zeigte die Mutante E188F eine umgekehrte Enantiopräferenz (E S = 3). Diese Beobachtung veranlasste uns, eine fokussierte gerichtete Evolution, basierend auf Sättigungsmutagenese in Anlehnung an die von Reetz und Mitarbeitern entwickelte CASTing-Methode, [9] durchzuführen. Anhand der Kristallstrukt...

show abstract

“…[153][154][155][156][157] Several isosteres of the triazolo-triazine nucleus have been synthesized; in particular some oxazolo-pyrimidines (68) [158] and triazolo-pyrazines (69,70). [159,160] All these compounds showed good potency at the A 2A AR and good selectivity versus A 1 AR, in particular derivative 69, but all these com- www.chemmedchem.org pounds have not been fully characterized at the four AR subtypes. Some purine derivatives recently reported by several groups seem to be very promising.…”

Section: 24-triazoloa C H T U N G T R E N N U N G [15-c]pyrimidinementioning

confidence: 99%

Highlights on the Development of A_2A Adenosine Receptor Agonists and Antagonists

et al. 2007

View full text Add to dashboard Cite

Although significant progress has been made in the past few decades demonstrating that adenosine modulates a variety of physiological and pathophysiological processes through the interaction with four subtypes of a family of cell-surface G-protein-coupled receptors, clinical evaluation of some adenosine receptor ligands has been discontinued. Major problems include side effects due to the wide distribution of adenosine receptors, low brain penetration (which is important for the targeting of CNS diseases), short half-life of compounds, or a lack of effects, in some cases perhaps due to receptor desensitization or to low receptor density in the targeted tissue. Currently, three A(2A) adenosine receptor agonists have begun phase III studies. Two of them are therapeutically evaluated as pharmacologic stress agents and the third proved to be effective in the treatment of acute spinal cord injury (SCI), while avoiding the adverse effects of steroid agents. On the other hand, the great interest in the field of A(2A) adenosine receptor antagonists is related to their application in neurodegenerative disorders, in particular, Parkinson's disease, and some of them are currently in various stages of evaluation. This review presents an update of medicinal chemistry and molecular recognition of A(2A) adenosine receptor agonists and antagonists, and stresses the strong need for more selective ligands at the A(2A) human subtype.

show abstract

Synthesis of alkyne derivatives of a novel triazolopyrazine as A2A adenosine receptor antagonists

Cited by 55 publications

References 25 publications

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Vollständige Umkehrung der Enantioselektivität gegen acetylierte tertiäre Alkohole durch eine Doppelmutation in einer Esterase aus Bacillus subtilis

Highlights on the Development of A_2A Adenosine Receptor Agonists and Antagonists

Contact Info

Product

Resources

About

Synthesis of alkyne derivatives of a novel triazolopyrazine as A2A adenosine receptor antagonists

Cited by 55 publications

References 25 publications

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Highly Enantioselective Synthesis of Arylaliphatic Tertiary Alcohols using Mutants of an Esterase from Bacillus subtilis

Vollständige Umkehrung der Enantioselektivität gegen acetylierte tertiäre Alkohole durch eine Doppelmutation in einer Esterase aus Bacillus subtilis

Highlights on the Development of A2A Adenosine Receptor Agonists and Antagonists

Contact Info

Product

Resources

About

Highlights on the Development of A_2A Adenosine Receptor Agonists and Antagonists