Synthesis of Alkyl Chain-Modified Ether Lipids and Evaluation of Their in Vitro Cytotoxicity

Fos, Empar; Suesa, Nuria; Borràs, Liset; Lobato, Cinta; Banfi, Patrizia; Gambetta, Romolo A.; Zunino, Franco; Mauleón, David; Carganico, Germano

doi:10.1021/jm00007a018

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“…These structures were designed for bio-imaging purposes [ 144 ]. In 1995, Mauleón et al [ 145 ], extended this study by reporting the incorporation of a phenyl group in ω-position or by adding an alkyl group, a ketone or an alcohol function as illustrated in Figure 33 . The idea of these modifications was to gain in selectivity because previous works demonstrated that for PAF a straight saturated alkyl chains was required for its biological effects [ 58 ].…”

Section: Reviewmentioning

confidence: 99%

Synthesis of ether lipids: natural compounds and analogues

Gomes,

Bauduin,

Le Roux

et al. 2023

Beilstein J. Org. Chem.

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Ether lipids are compounds present in many living organisms including humans that feature an ether bond linkage at the sn-1 position of the glycerol. This class of lipids features singular structural roles and biological functions. Alkyl ether lipids and alkenyl ether lipids (also identified as plasmalogens) correspond to the two sub-classes of naturally occurring ether lipids. In 1979 the discovery of the structure of the platelet-activating factor (PAF) that belongs to the alkyl ether class of lipids increased the interest in these bioactive lipids and further promoted the synthesis of non-natural ether lipids that was initiated in the late 60’s with the development of edelfosine (an anticancer drug). More recently, ohmline, a glyco glycero ether lipid that modulates selectively SK3 ion channels and reduces in vivo the occurrence of bone metastases, and other glyco glycero ether also identified as GAEL (glycosylated antitumor ether lipids) that exhibit promising anticancer properties renew the interest in this class of compounds. Indeed, ether lipid represent a new and promising class of compounds featuring the capacity to modulate selectively the activity of some membrane proteins or, for other compounds, feature antiproliferative properties via an original mechanism of action. The increasing interest in studying ether lipids for fundamental and applied researches invited to review the methodologies developed to prepare ether lipids. In this review we focus on the synthetic method used for the preparation of alkyl ether lipids either naturally occurring ether lipids (e.g., PAF) or synthetic derivatives that were developed to study their biological properties. The synthesis of neutral or charged ether lipids are reported with the aim to assemble in this review the most frequently used methodologies to prepare this specific class of compounds.

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Section: Reviewmentioning

confidence: 99%

Synthesis of ether lipids: natural compounds and analogues

Gomes,

Bauduin,

Le Roux

et al. 2023

Beilstein J. Org. Chem.

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“…Apresentam alta estabilidade metabólica, e potente atividade citotóxica contra diferentes tipos de tumores, devido à ação antiproliferativa e indução de apoptose, observadas para diversos tipos de células tumorais humanas in vitro e in vivo, além da atividade antiparasitária in vitro (Arthur, Bittman, 1998;Heczková, Slotte, 2006;Li et al, 2006;Papazafiri et al, 2005 (Avlonitis et al, 2003;Fos et al, 1995;Papazafiri et al, 2005 Fiegl et al, 2008;Li et al, 2006;Lindner et al, 2008;Saraiva et al, 2002;Wieder et al, 1999). Recentemente, descobriu-se o potencial da miltefosina como agente antifúngico de amplo espectro (Obando et al, 2007 (Chakrabandhu et al, 2008).…”

Section: Alquilfosfocolinasunclassified

“…Um grande número de modificações na estrutura dos alquil lisofosfolipídios tem sido explorado. Inicialmente, a maioria das tentativas foi voltada para o aumento da potência através de mudanças na cabeça polar e na estrutura do glicerol, por exemplo (Fos et al, 1995). A porção lipofílica vem sendo estudada mais pertence à segunda geração das alquilfosfocolinas, é um análogo heterocíclico da miltefosina e um candidato promissor dentre os diversos compostos obtidos.…”

Section: Figura 7 Estrutura Química Do Fármaco Miltefosina (Hexadeciunclassified

Estudo da síntese de análogos da miltefosina como potenciais agentes antineoplásicos

Tanabe¹

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A Deus por me conceder força e persistência para esta caminhada.À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pela bolsa de mestrado concedida. À Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo(FCF/USP), pela oportunidade e infra-estrutura para a realização deste projeto.Aos meus pais, Antônio e Luiza, que me educaram da melhor forma possível e que sempre acreditaram na minha competência, por todo amor e educação que me deram durante toda a minha vida e pelo apoio em tempo integral.Ao meu irmão Anderson, pela solidariedade e por todo suporte durante a realização deste trabalho, pelos ensinamentos e pelo companheirismo. Aos amigos e colegas de outros laboratórios: Daiana, Nathália, Hugo, Fernando, Jesus, Flávia, Stanley e Eliane por toda ajuda e pelos momentos de descontração.Aos que moraram comigo, Alex, Camilo e Gabriela, pelo convívio agradável e pelos momentos de descontração.À toda a minha família, que sempre esteve presente, pelo incentivo, pelas palavras de conforto nas horas mais difíceis e pelo apoio incondicional. Em especial aos meus primos, pela cumplicidade, paciência, amizade e compreensão.A todos que não foram citados, mas que de alguma forma participaram e colaboraram com o desenvolvimento deste trabalho.

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“…Resultados de estudos de estrutura atividade mostram que a atividade antiproliferativa não depende fortemente da posição e características químicas dos substituintes no esqueleto glicerol dos ALP (BRACHWITZ;VOLLGRAF, 1995/ FOS et al, 1995. Dessa forma, a hexadecilfosfocolina (HePC, do inglês hexadecylphosphocholine), também conhecida como miltefosina foi sintetizada de acordo com os requisitos estruturais mínimos dos ALPs para que a atividade antineoplásica fosse mantida: uma cadeia alquílica longa e a porção fosfocolina, sendo, portanto, o protótipo das APCs (JENDROSSEK et al, 2002/ UNGER et al, 1989) (figura 3).…”

Section: Alquilfosfocolinas: Estrutura Química Considerações Gerais unclassified

Modelagem molecular aplicada à elucidação dos mecanismos envolvidos na ação antiproliferativa e hemolítica das alquilfosfocolinas

Sá¹

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As alquilfosfocolinas (APC) são uma classe de fármacos derivados de fosfolipídios endógenos que apresentam potencial antitumoral. Diferentemente de outros fármacos antitumorais que agem no DNA da célula, as APCs têm como primeiro local de ação a membrana plasmática e proteínas de sinalização, como a PKC. O objetivo desse trabalho é elucidar, através de metodologias computacionais, os possíveis mecanismos de ação das APCs que provocam hemólise, inibição da PKC e interação com membranas celulares. Inicialmente, a toxicidade de um conjunto de 34 APCs foi estudada pelos métodos quimiométricos de Análise de Agrupamentos Hierárquicos (HCA) e Componentes Principais (PCA). As moléculas foram simuladas com dinâmica molecular (DM) e propriedades físico-químicas e estruturais foram calculadas para os confôrmeros de menor energia. Após aplicação de HCA e PCA, as APCs foram divididas em 3 grupos, de acordo com suas características estruturais. Os resultados sugerem que a presença de grupos catiônicos volumosos, ou anéis como adamantila e ciclohexila, aumentam a hemólise de compostos de cadeia alquílica longa. Anéis macrocíclicos como ciclopentadecila parecem ser importantes para o potencial hemolítico de compostos com cadeia alquílica curta. Com relação a compostos sem anéis e de cadeia linear, grupos catiônicos menos volumosos parecem favorecer a hemólise. Na próxima etapa do estudo, 7 derivados de APC, com diferentes grupos catiônicos, foram selecionados e ancorados no domínio C2 da PKCα. O intuito foi mapear resíduos de aminoácidos importantes para a interação dos ligantes com a enzima, e comparar com o modo de ligação do ativador endógeno fosfatidilserina (PS). Mais uma vez, HCA e PCA foram aplicados para extrair informação relevante do mapeamento. Os resultados mostraram que as cadeias laterais de Pro188, Asn189, Arg216, Trp247, Asp249 e Thr250 não permitem a aproximação adequada do ligante, o que impede que a porção fosforila se coordene com um dos átomos de cálcio. A porção catiônica da PS, em contrapartida, consegue estabelecer ligaçãohidrogênio com Asn189 de forma a posicionar os oxigênios da fosforila para interagir, ao mesmo tempo, com o átomo de cálcio. Com menos pontos de coordenação, a afinidade de ligação do cálcio pela PKCα diminui e a ativação da enzima fica comprometida, interrompendo toda a cascata de sinalização que depende dela. A parte final desse trabalho se dedicou ao estudo da interação da miltefosina com diferentes bicamadas lipídicas sob o ponto de vista termodinâmico. Oito bicamadas de diferentes fosfolipídios foram simuladas por DM e a interação energética da miltefosina foi calculada por Umbrella Sampling. Os resultados mostraram que a miltefosina apresenta maior partição em bicamadas contendo colesterol, sendo a miscibilidade nesses sistemas cerca de 76 vezes maior que os valores encontrados para bicamadas sem colesterol. Além disso, verificou-se que a internalização da miltefosina é mais fácil em regiões contendo lipídeos poli-insaturados, provavelmente devido ao empacotamento mais frouxo da bi...

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Synthesis of Alkyl Chain-Modified Ether Lipids and Evaluation of Their in Vitro Cytotoxicity

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Synthesis of ether lipids: natural compounds and analogues

Synthesis of ether lipids: natural compounds and analogues

Estudo da síntese de análogos da miltefosina como potenciais agentes antineoplásicos

Modelagem molecular aplicada à elucidação dos mecanismos envolvidos na ação antiproliferativa e hemolítica das alquilfosfocolinas

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