Synthesis and biological evaluation of a spongistatin AB-spiroketal analogue

Smith, Amos B.; Corbett, R. Michael; Pettit, George R.; Chapuis, Jean Charles; Schmidt, Jean M.; Hamel, Ernest; Jung, Mi‐Yeon

doi:10.1016/s0960-894x(02)00305-0

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“…In summary, we have shown that, in contrast to SPIKET-P [24], several similar spiroacetals display cytotoxicity, show interactions with tubulin and have a measurable effect on the assembly of microtubules. However, the precise mechanism of action and the possible binding sites of these spiroacetals still remain to be established.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

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Synthesis and Biological Evaluation As Microtubule-Active Agents of Several Tetrahydrofuran and Spiroacetal Derivatives

Cardá¹,

Murga²,

Paños³

et al. 2013

CMC

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Abstract:The stereoselective preparation of several molecules containing structural fragments of the tetrahydrofuran and spiroacetal type is described. Their degree of cytotoxicity and their interactions with tubulin have been investigated. It has been confirmed that the tetrahydrofuran derivatives are cytotoxic but, in contrast to previous reports, it has been found that the cytoxicity is not due to interactions with the microtubule network. Furthermore, and also in contrast to a previous report on closely related compounds, the spiroacetal derivatives do show interactions with tubulin, even though the precise mechanism and the binding site still remain to be established.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

“…This group found that neither SPIKET-P nor a closely related analog showed a measurable activity against several human cancer cell lines. Furthermore, they neither inhibited polymerization of tubulin nor caused polymer disassembly using several assays [24].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 92%

Synthesis and Biological Evaluation As Microtubule-Active Agents of Several Tetrahydrofuran and Spiroacetal Derivatives

Cardá¹,

Murga²,

Paños³

et al. 2013

CMC

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“…Interessanterweise zeigen strukturell vereinfachte Derivate, die aber noch die charakteristische SpiroketalGruppierung aufweisen, oft eine vergleichbare biologische Aktivität wie die natürliche Stammverbindung. [59] In einer asymmetrischen Festphasensynthese von Spiro-[5.5]ketalen [60] wurde ausgehend vom immobilisierten Aldehyd 118 (Schema 15) durch Aldolreaktion mit dem vorab gebildeten Z-Borenolat A das enantiomerenangereicherte Aldoladdukt 119 erhalten. Im Unterschied zur Lösungsre-aktion waren zwei Zyklen mit sechs ¾quivalenten des chiralen Reagens A nötig, um den Aldehyd vollständig umzusetzen.…”

Section: Verbindungsbibliotheken Mit Einem Spiroacetal Als Strukturmotivunclassified

Die Synthese von naturstoffinspirierten Verbindungsbibliotheken

Kumar

Waldmann

2009

Angewandte Chemie

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Der Natur abgeschaut: Die Entwicklung vielstufiger stereoselektiver Synthesen eröffnet den Zugang zu naturstoffinspirierten Verbindungsbibliotheken mit carbo‐, oxa‐ und azacyclischen Gerüststrukturen, die vielversprechende Quellen für neue Reagentien in der medizinischen Chemie und der chemischen Biologie sind. Das Bild zeigt eine Sammlung von naturstoffinspirierten Molekülen (blau) mit ihren zugrundeliegenden Naturstoffen (gelb).magnified imageNaturstoffe und ihre Derivate und Analoga gehören zu den wichtigsten Quellen neuer Wirkstoffkandidaten und Reagentien für die chemische Biologie und medizinische Chemie. Hieraus leitet sich ein großer Bedarf an effizienten Synthesemethoden ab, die einen Zugang zu naturstoffabgeleiteten oder ‐inspirierten Verbindungsbibliotheken ermöglichen. Um solche Verfahren entwickeln und anwenden zu können, ist es erforderlich, die vielstufigen stereoselektiven Synthesemethoden, wie sie für Naturstoffsynthesen charakteristisch sind, auf die Verfahrensweisen beim Aufbau von Verbindungsbibliotheken zu übertragen und entsprechend anzupassen. Neue Entwicklungen bei der Synthese naturstoffinspirierter Bibliotheken aus carbocyclischen und heterocyclischen Gerüststrukturen zeigen klar auf, dass dieses Ziel erreicht werden kann. Die bereits erzielten Fortschritte haben den Weg für die Einbeziehung naturstoffinspirierter Verbindungsbibliotheken in die medizinische Chemie und die biochemische Forschung geebnet.

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“…For spongistatin 1 and cinachyrolide A, the stereostructure was only partially determined. At that time, the differences mainly concerned the relative configurations of AB, CD spiroketals and E-ring, as well as the stereochemistry at C (14), C (15) and C(47). Further considerable efforts led to the isolation of spongistatins 2e9 [8].…”

Section: Isolation Structures and Biological Activitiesmentioning

confidence: 99%

“…According to their studies, spiroketal-diol 1 induced apoptosis in human breast cancer cells at the 10 nM level, caused tubulin depolymerisation at the 500 nM level and affected GTP-induced assembly of bovine brain microtubule protein [13]. Prompted by these remarkable biological results on such a structurally simple surrogate of spongistatins, Smith proposed the synthesis of an analogue of spongistatins AB spiroketal (2) that was also submitted to biological evaluation [14]. Neither derivative 2 nor the parent compound 1 displayed significant activity against several human cancer cell lines.…”

Section: Isolation Structures and Biological Activitiesmentioning

confidence: 99%