Synthese von neuen Morphin‐Teilstrukturen des Typs 15,16‐Secomorphinan

Abstract

Synthesis of the New Morphine Partial Structure 15,16-Secomorphinan SummaryThe synthesis of a new morphine partial structure, 15,16-secomorphinan, is described. One of the series, (f)-l5,16-secocyclorphan (9, has the analgesic potency of morphine and exhibits good binding to the opiate receptor.1. Einleitung. -Die Entdeckung endogener Opiate (Enkephaline, Endorphine und Dynorphine) hat der Opiatforschung in den letzten Jahren neue Impulse gegeben [ 11. Die biologische Funktion dieser endogenen opioiden Peptide beschrankt sich nicht nur auf Dampfung der Schmerzsignale; Enkephaline beispielsweise spielen auch eine wichtige Rolle als Neurotransmitter im Zentralnervensystem [2] bei der Steuerung der Sekretion von Hypophysenhormonen [3]. Mit exogenen Opiat-Agonisten bzw. -Antagonisten kann in die Regulierung derselben Hormone eingegriffen werden [4].Entsprechend unserem Interesse an analgetisch bzw. endokrinologisch wirksamen Opioiden haben wir (+)-15,16-Secocyclorphan (5) und dessen Isomer 6 als Zielmolekule gewahlt. Anhand der einfach zuganglichen Modellverbindung 5 war es moglich, die Auswirkungen der Offnung des Morphinan-Piperidinrings zwischen C( 15) und C( 16) auf die biologische Aktivitat zu studieren und mit dem entsprechenden Morphinanderivat Cyclorphan [5] zu vergleichen. Trotz starker Zunahme an Flexibilitat im Molekul besass 5 erhebliche Affinitat zum Opiat-Rezeptor (lC,, = 51 nM; [3H]-Naloxon) und war analgetisch gleich stark (ED,, = 2,7 mg/kg; 'hot plate'; S.C. Maus) wirk-Sam wie Morphin, jedoch schwacher als Cyclorphan'). Antagonistische Eigenschaften wie in Cyclorphan konnten in 5 nicht nachgewiesen werden. Uberraschend ist die gute Rezeptor-Affinitat des Isomers 6 (IC,o = 35 nM) und dessen analgetische Wirkung (ED,, = 17 mg/kg; 'hot plate'; S.C. Maus). 2. Synthese. -@-Methoxypheny1)acetylchlorid (1) wurde unter Friedel-Crafts-Bedingungen [7] mit 1-Methyl-1-cyclohexen behandelt und das entstandene Keton als Oxim 2 isoliert. Die cis-Konfiguration von 2 wurde im 'H-NMR-Spektrum mittels nuklearem Overhauser-Effekt (NOE) zwischen der CH,-Gruppe an C(4b) und H-C(8a) nachgewiesen. Reduktion von 2 lieferte mit der 5fachen Gewichtsmenge ') (&)-Cyclorphan: ED,, = 0,12 mg/kg, 'writhing' Test, s.c., Maus; S.C. =: subcutane Applikation. H~LVETICA CHIMICA ACTA -Val. 67 (1984) Experimenteller TeilAllgemeines. Schmelzpunkte (Schmp.) sind nicht korrigiert. IR-Spektren: Perkin-Elmer 21, lmax in cm-'. 'H-NMR-Spektren: Bruker WH-360; chemische Verschiebung in ppm relativ zu TMS ( = 0 ppm). Kopplungskonstanten J in Hz; s = Singulett, d = Dublett, I = Tripiett, m = Multiplett, br. = breit. Zur NMR-Analyse gelangten 3a und 4a als Salze, 3e, 4e, 5 und 6 als freie Basen.