Synthese und biologische Evaluierung von Iriomoteolid‐3a und seinen Analoga

Abstract

Amphidinium-Arten haben sich als sehr reichhaltige Quelle für marine Sekundärmetaboliten erwiesen.[1] Strukturell einzigartige Polyketide wie die Amphidinolide, Caribenolid-I und die Amphidinolactone sind wegen ihrer zytostatischen Wirkung und als anspruchsvolle Zielmoleküle für Synthesechemiker interessant.[2] Kürzlich wurden im AmphidiniumStamm HYA024 die zytotoxischen Produkte Iriomoteolid-1a bis Iriomoteolid-1c [3] und ein seltener 15-gliedriger Makrocyclus, Iriomoteolid-3a (1), [4] gefunden. 1 ist der erste Repräsentant einer Familie 15-gliedriger Makrocyclen mit einem neuartigen Kohlenstoffgerüst mit acht Stereozentren, insgesamt vier davon in Allylpositionen. Auch die bisher ermittelten physiologischen Eigenschaften von 1 und seinem 7,8-O-Isopropylidenderivat 2 sind mit einer hohen Zelltoxizität gegen Lymphoma-Zelllinien im niedrigen nanomolaren Bereich sehr verheissungsvoll. [4] Um die publizierte Struktur zu bestätigen und um zu bestimmen, ob die zellulären Ziele denen größerer Verwandter, wie der Amphidinolide, [5] ähneln, werden größere Mengen beider Substanzen benötigt. Unser retrosynthetischer Ansatz enthielt vier Hauptbindungsbrüche, die zu den in Schema 1 gezeigten Schlüsselfragmenten 3-6 führten. Fragment 6 sollte am Ende der Synthese mittels Julia-Kocienski-Olefinierung eingebaut werden, weil bekannt ist, dass diese Methode bei empfindlichen Systemen gute Ergebnisse erzielt, und um die Diversifizierung der Ausgangsverbindung zu erleichtern. Die Fragmente 3 und 4 sollten durch intermolekulare Veresterung zusammengefügt werden. Schlussendlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass die C 2 -Symmetrie des Diolvorläufers von Fragment 5 genutzt werden könnte, um die 1,5-Dieneinheit durch Ringschluss mittels Kreuzmetathese (CM) und Ringschlussmetathese (RCM) herzustellen. Wir wussten um die guten Resultate der typischen Grubbs-Carbenkomplexe in den CM-und RCM-Reaktionen und hofften, dass die Bildung eines Rings mittlerer Größe ebenfalls E,E-stereoselektiv sein würde (Schema 1).Die Synthese von Fragment 3 ist in Schema 2 wiedergegeben. Zunächst wurde das Evans-Oxazolidinon 7[6] mit dem Iodid 8 [7] alkyliert; eine symmetrische Dihydroxylierung der Doppelbindung und spontane Lactonisierung unter Abspaltung des chiralen Hilfsstoffs lieferte 9 mit hervorragender Schema 2. a) Na[N(SiMe 3 ) 2 ], THF, À78 8C, 85 %; b) ADmix-a, MeSO 2 NH 2 , tBuOH/H 2 O, 0 8C, 83 % (94 % de); c) PMBNHCCl 3 , CSA, CH 2 Cl 2 , RT, 89 %; d) TBAF, THF, 89 %; e) TBSCl, Imidazol, DMF, 0 8C, 94 %; f) LiBH 4 , Et 2 O, 91 %; g) TBDPSCl, Imidazol, CH 2 Cl 2 , 08C, 90 %; h) TBSOTf, 2,6-Lutidin, CH 2 Cl 2 , 08C, 98 %; i) PPTS, EtOH, RT, 82 %; j) DMSO, (COCl) 2 , Et 3 N, CH 2 Cl 2 , À78 8C!RT, dann Ph 3 PCHCO 2 Me, CH 2 Cl 2 , RT, 91 %; k) DIBAL-H, CH 2 Cl 2 , À78 8C, 88 %; l) tBuOOH, Ti(OiPr) 4 , (+)-DIPT, CH 2 Cl 2 , MS (4 ), 94 %, (92 % de); m) DMSO, (COCl) 2 , Et 3 N, CH 2 Cl 2 , À78 8C!RT, dann [Ph 3 PCH 3 ]Br, Na[N(SiMe 3 ) 2 ], THF, 73 %; n) DDQ, CH 2 Cl 2 , pH-7-Puffer, RT, 85 %. CSA = Camphersulfonsäure, DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicy...

Counteranion‐Directed Catalysis in the Tsuji–Trost Reaction: Stereocontrolled Access to 2,5‐Disubstituted 3‐Hydroxy‐Tetrahydrofurans

“…The latter was transformed into allyl acetate 18, which was regioselectively reduced to diene 19. [22] Allyl acetate 20 was obtained through a selective [23] cross-metathesis reaction, [24] which involved exclusively the less-hindered alkene function of diene 19. Compound 20 was deprotected, [25] furnishing key triol 21, which was then transformed to tetrahydrofuran 22.…”