Synergistic Effects of Cabozantinib and EGFR-Specific CAR-NK-92 Cells in Renal Cell Carcinoma

Abstract

The chimeric antigen receptor-modified immune effector cell (CAR-T and CAR-NK) therapies are newly developed adoptive treatments of cancers. However, their therapeutic efficacy against solid tumors is limited. Combining CAR-T or CAR-NK cells with chemotherapeutic drugs to treat solid tumor may be a promising strategy. We developed an epidermal growth factor- (EGFR-) specific third-generation CAR. NK-92 cells were modified with the CAR by lentivirus infection. The specific killing ability of the CAR-modified NK-92 cells (CAR-NK-92) against renal cell carcinoma (RCC) cell lines was confirmed in vitro. The synergistic effects of cabozantinib and EGFR-specific CAR-NK-92 cells were investigated in vitro and in vivo. Our results showed that the CAR-NK-92 cells lyse RCC cells in an EGFR-specific manner. Treatment with cabozantinib could increase EGFR and decrease PD-L1 membrane surface expression in RCC cells and enhance the killing ability of CAR-NK-92 cells against the RCC cells in vitro. Furthermore, the CAR-NK-92 cells show synergistic therapeutic efficacy with cabozantinib against human RCC xenograft models. Our results provided the basis for combination with chemotherapy as a novel strategy for enhancing the therapeutic efficacy of CAR-modified immune effector cells for solid tumors.

RETRACTED ARTICLE: Cabozantinib induces PUMA-dependent apoptosis in colon cancer cells via AKT/GSK-3β/NF-κB signaling pathway

“…Previous studies have combined Cabozantinib with other chemotherapeutic agents in clinical studies [18][19][20], and so we sought to assess whether PUMA induction facilitated chemosensitization effects in response to Cabozantinib. We observed that combination treatment with 5-FU and Cabozantinib led to elevated PUMA expression levels relative to single agent treatments (Fig.…”

Natural killer group 2D receptor and its ligands in cancer immune escape

“…Based on the results of CAR-T cell therapy in hematological malignancies, CAR-NK cell therapy has also shown efficacy in the treatment of solid tumors.NK-92 cells can be modified to express CAR protein against various cancer targets, including CD20 against lymphoma and leukemia, CD19 against chronic lymphocytic leukemia (CLL), and neuroblastoma GD2, and EpCAM for breast cancer [93] One study showed that EpCAM-specific CAR-NK-92 cells exhibited antitumor effects in vitro through cytotoxicity and release of cytokines, including IFN-γ, perforin, and granzyme B. The antitumor effects of CAR-NK-92 cells in a colorectal cancer (CRC) mouse model could be enhanced by combination with regorafenib [94].…”

Місце Таргетного Препарату Кабозантиніб У Лікуванні Метастатичного Світлоклітинного Раку Нирки

“…В грудні 2017 року Food and Drug Administration (FDA) видала дозвіл на призначення кабозантинібу (Cabometyx ® американської компанії Exelixis, Inc.) як препарату першої лінії в лікуванні хворих на метастатичний рак нирки [3,[13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25]. Попередньо, 25 квітня 2016 року, даний препарат був дозволений для використання у хворих на метастатичний рак нирки у другій лінії, після прогресії раку при лікуванні антиангіогенними препаратами першої лінії або при прогресії після лікування препаратами першої лінії [19,21,[26][27][28][29].…”

“…Одна з переваг можливості блокувати різні генетичні шляхи полягає в тому, що можна розв'язати головну проблему антиангіогенної терапії -медикаментозну резистентність [43]. В більшості хворих, які отримували лікування з використанням інгібіторів VEGF, врештірешт розвивалася резистентність до призначеного таргетного препарату та рак прогресував [24,44,45]. Тому в західній медицині поширеною є наступна лікувальна тактика при веденні хворих на метастатичний рак нирки: починати лікування з одним препаратом та, коли клінічний ефект від призначеного препарату вичерпується, змінити препарат або додати новий.…”