Syndrome of coronal craniosynostosis with brachydactyly and carpal/tarsal coalition due to Pro250Arg mutation in FGFR3 gene

Abstract

Recently, a unique Pro250Arg point mutation in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) was reported in 61 individuals with coronal craniosynostosis from 20 unrelated families [Muenke et al. (1997): Am J Hum Genet 60:555-564]. The discovery of this apparently common mutation has resulted in the definition of a recognizable syndrome, through analysis of subtle clinical findings in families who were previously thought to have a variety of other craniosynostosis syndromes. Previous diagnoses in some of these families have included Jackson-Weiss, Saethre-Chotzen, and Pfeiffer syndromes, as well as Adelaide-type craniosynostosis and brachydactyly-craniosynostosis syndrome [Adès et al. (1994): Am J Med Genet 51:121-130; von Gernet et al. (1996): Am J Med Genet 63:177-184; Reardon et al. (1997): J Med Genet 34:632-636; Bellus et al. (1996): Nat Genet 14:174-176; Hollaway et al. (1995): Hum Mol Genet 4:681-683; Glass et al. (1994): Clin Dysmorphol 3:215-223]. There appears to be a need to further delineate the phenotype associated with this common mutation in FGFR3. We compare the clinical characteristics of previously reported cases of this unique Pro250Arg mutation with those of two additional families and suggest that this syndrome with a unique mutational basis be designated coronal craniosynostosis with brachydactyly and carpal/tarsal coalition due to Pro250Arg mutation in FGFR3 gene, to emphasize the distinctive findings which may be present even in the absence of coronal craniosynostosis.

Paternal origin of FGFR3 mutations in Muenke-type craniosynostosis

“…Additional complications include hearing loss and learning difficulties. Extracranial manifestations are rare apart from mild distal limb abnormalities such as brachydactyly and clinodactyly, which are often associated with cone-shaped epiphyses on radiographs Reardon et al 1997;Graham et al 1998;Lajeunie et al 1999). However, craniosynostosis is absent in some individuals heterozygous for the mutation, and although some of these exhibit macrocephaly, clinical signs are absent in others Robin et al 1998).…”

Typische Merkmale des kraniofazialen Wachstums beim FGFR3-assoziierten Koronarnahtsynostosesyndrom (so genannte Muenke-Kraniosynostose)

“…5), die anhand der vorliegenden Untersuchung durch die signifikante mittlere Verkürzung der Schädellänge (SL) sowie der vorderen Schädelbasislänge (S-NStrecke) eindeutig objektiviert werden konnte. Auch Graham et al [5] stellten bei der anthropometrischen Untersuchung einer erwachsenen Patientin mit Muenke-Kraniosynostose eine Kopflän-ge von 15 cm fest, die in Höhe der 25. Perzentile lag.…”

“…Die gestörte Sagittalentwicklung des Schädels lässt eine Reduktion der intrakraniellen Kapazität vermuten, wobei aber die anscheinend nur geringe mittlere Verkleinerung des intrakraniellen Volumens von 3,6% in der vorliegenden Studie auf einen teilkompensierenden Wachstumsausgleich der Schädel-kalotte hinweist. Die von Graham et al [5] und Mulliken et al [12] bei der Muenke-Kraniosynostose gelegentlich beobachtete Makrozephalie konnte allerdings in der vorgestellten Untersuchung bei keinem Patienten gesehen werden. Jedoch weist die signifikant vergrößerte interkoronare Distanz (IKD), die die anteriore Schädelbreite charakterisiert, auf ein kompensatorisches Transversalwachstum unter Berücksichtigung der gestör-ten Sagittalentwicklung hin.…”

“…Jedoch weist die signifikant vergrößerte interkoronare Distanz (IKD), die die anteriore Schädelbreite charakterisiert, auf ein kompensatorisches Transversalwachstum unter Berücksichtigung der gestör-ten Sagittalentwicklung hin. Auch Graham et al [5] Seitliche und intraorale Aufnahme eines 10-jährigen Mädchens mit Muenke-Kraniosynostose und geringgradig ausgebildeter Mittelgesichtshypoplasie sowie knappem frontalen Überbiss und seitlichem Kopfbiss rechts keiten mit dem Saethre-Chotzen-Syndrom auf, sodass beide Krankheitsbilder nicht nur aufgrund ähnlicher klinischer Symptome, wie beispielsweise dem tief liegenden Haaransatz im Stirnbereich, sondern auch wegen der Ähnlichkeit ihrer Schädelkonfiguration häufig verwechselt werden [12,14,16]. Allerdings kann heute durch den humangenetischen Nachweis der entsprechenden Mutation auf dem FGFR3-Gen die Diagnose einer vorliegenden Muenke-Kraniosynostose relativ einfach gesichert werden.…”

“…Weiterhin stellte die gleiche Autorengruppe bei einem 28 Monate alten Mädchen mit einer Muenke-Kraniosynostose einen Interkanthalabstand in Höhe der 90. Perzentile fest[5]. Beide Ergebnisse unterstreichen das überdurchschnittliche Breitenwachstum in der Orbitaregion bei dieser Fehlbildung.Die meist mit einer Brachyzephalie einhergehende, unterschiedlich ausgeprägte Vorwölbung im Stirnbereich, das so genannten "frontal bossing"[7,10,15], war bei den 13 analysierten MuenkeKindern der vorliegenden Studie durch die präoperativ signifikant vergrößerte Höhe der Stirnprominenz (TF-tf-Strecke) sowie durch die ebenfalls deutlich und signifikant erhöhte sagittale Ausdehnung der Stirnprominenz (N-tf-Strecke) charakterisiert.…”