Suppression of the Development of Experimentally Induced Uterine Adenomyosis by a Novel Matrix Metalloproteinase Inhibitor, ONO-4817, in Mice

Abstract

The inhibitory effects of a novel, orally active matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor, ONO-4817, on the development of uterine adenomyosis induced experimentally by pituitary grafting were examined in mice. Mice were given transplants of isologous anterior pituitary glands (PGs) into the right uterine lumen at 7 weeks of age and were fed chow containing 0.1% to 1.0% ONO-4817 from 8 to 14 weeks of age. Mice treated with 0.3% or 1.0% ONO-4817 showed a significantly lower incidence of the development of adenomyosis than vehicle-treated mice. To evaluate the inhibitory effects of ONO-4817 on the progression of the invasion of the adenomyotic tissues, mice receiving PG grafts at 7 weeks of age were treated with 1.0% ONO-4817 from 13 to 17 weeks of age. The degree of pathological progression of adenomyosis was graded from 1 to 5 in increments of 1. The degree of the progression of the lesion was less in the uteri exposed to ONO-4817 (2.71 ± 0.93) than in the uteri not exposed to the inhibitor (4.33 ± 0.75). Finally, the invasiveness of endometrial stromal cells obtained from adenomyotic uteri into Matrigel consisting mainly of type IV collagen and laminin was examined using an invasion assay. The assay showed that the treatment with ONO-4817 markedly suppressed the invasion of the stromal cells of the adenomyotic uteri into the gel. These results indicate that ONO-4817 may be an effective inhibitor of the development of adenomyosis.

Aspectos histopatológicos da adenomiose em úteros bovinos nas diferentes fases do ciclo estral

“…O aumento do volume uterino encontrado neste estudo (Fig. 1A e B (Mori et al, 2000) e em humanos (Inagaki et al, 2003).…”

“…Sua integridade é mantida pela ação conjunta das colagenases e seus inibidores, por sua vez, são modulados pelos hormônios reprodutivos, citocinas e fatores de crescimento localmente produzidos em humanos e animais (Matsuda et al, 2001;Curry e Osteen, 2003). Assim, alterações no perfil hormonal, estrógenos, progestágenos e prolactina, poderão culminar com uma invasão da camada muscular pelos componentes endometriais -células do estroma e glândulas endometriais (Levgur et al, 2000;Mori et al, 2000).…”

“…Atribui-se a essa enfermidade interferência na sobrevivência espermática e embrionária, e na implantação do embrião, em função de alterações vasculares (Levgur et al, 2000), de estresse oxidativo (Ota et al, 1998) e de degradação excessiva da MEC (Mori et al, 2000), com modificações no microambiente uterino, que culmina com subfertilidade e infertilidade em mulheres e em animais de laboratório (Mori et al, 2000;Inagaki et al, 2003).…”

Novel Medical Treatment Modalities of Endometriosis

“…Th eir action is regulated by specifi c tissue inhibitors called tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). Derangement of MMP regulation is considered to be a critical factor in the development of pathologic conditions such as endometriosis 57 . Th e mechanism for these actions, as well as many additional regulators of the system, is complex and reviewed elsewhere 44,58 .…”

Adenomiose uterina em gata associada à piometra

“…A integridade dessa estrutura é mantida por meio da atividade de colagenases e seus inibidores, que, por sua vez, sofrem modulação de hormônios reprodutivos, citocinas e fatores de crescimento que são produzidos localmente. Dessa forma, desequilíbrios no perfil hormonal e a ação de hormônios específicos, como estrógeno, progesterona e prolactina, podem levar à perda de integridade da borda endométrio-miometrial, resultando em invasão do miométrio por componentes endometriais (Mori et al, 2000;Greaves e White, 2006). Assim, a administração de hormônios, como observado para o animal em questão, que recebeu progestágenos exógenos para supressão do estro durante um longo período, poderia explicar o surgimento da adenomiose.…”