Suppression of Natural and Elicited Antibodies in Pig-to-Baboon Heart Transplantation Using a Human Anti-Human CD154 mAb-Based Regimen

Abstract

Natural and elicited antipig antibodies (Abs) lead to acute humoral xenograft rejection (AHXR).Ten baboons underwent heterotopic heart transplantation (Tx) from human decay-accelerating factor (hDAF) pigs. Depletion of anti-Gala1, 3Gal (Gal) Abs was achieved by the infusion of a Gal glycoconjugate from day -1. Immunosuppression included induction of antithymocyte globulin, thymic irradiation, and cobra venom factor, and maintenance with a human antihuman CD154 mAb, mycophenolate mofetil, and methylprednisolone; heparin and prophylactic ganciclovir were also administered. Pig heart survival ranged from 4 to 139 (mean 37, median 27) days, with three functioning for >50 days. Graft failure (n = Kenji Kuwaki and Christoph Knosalla contributed equally.=

Thrombotic Microangiopathy Associated with Humoral Rejection of Cardiac Xenografts from α1,3-Galactosyltransferase Gene-Knockout Pigs in Baboons

“…The development of AHXR was correlated with immunoglobulin (mainly anti-Gal antibody) deposition and resulted in graft failure within a few weeks (Massachusetts General Hospital miniature swine) or within 4.5 months (hDAF pigs) of transplantation. 10,17,18 In the present study, the GalT-KO heart grafts survived up to 6 months after transplantation without the continuous inhibition of complement and without any anti-Gal antibody depletion. However, all of the grafts underwent AHXR, which was characterized morphologically by the development of TM.…”

“…10,17,18 However, in this series AHXR could still not be overcome, despite intensive immunosuppression. During the progression of graft failure, TM developed with extensive microvascular thrombi and myocardial ischemia.…”

“…15,16 None of the grafts succumbed to HAR and graft survival was consistently improved over previous results that were obtained using miniature swine or hDAF transgenic pig donors. 10,17,18 However, all GalT-KO heart grafts underwent graft failure within 6 months of transplantation. This study is the first detailed pathology report of the GalT-KO cardiac xenografts transplanted into baboons; it characterizes the immunological and vascular reaction in the grafts in the predicted absence of anti-Gal natural antibody-mediated rejection.…”

Les xénogreffes finiront-elles par être acceptées ?

“…Un certain nombre de cas néces-sitant la restauration urgente des fonctions hépatiques (hépa-tite fulminante, agents hépatotoxiques, dysfonctionnement primaire) pourraient ainsi être traités par une xénogreffe en attendant qu'un greffon allogénique soit disponible. Des études ont également montré que des greffes orthotopiques de coeur et de poumons permettaient la survie de primates tant que ces organes n'étaient pas rejetés [9][10][11]. Chez le macaque rendu diabétique par administration de streptozotocine, des îlots pancréatiques porcins injectés par voie intraportale sont capables de restaurer la normoglycémie tant qu'un rejet de type cellulaire ne les détruit pas [12].…”

“…En effet, loin d'être seulement un organe vital, l'organe humain greffé provient du don volontaire d'un humain à un autre humain, et est à ce titre précieusement investi. Réduit à une matière vivante animale, il simplifiera certainement les Transgénique pour une MRCh Sans traitement < une semaine Rein [27] Transgénique pour une MRCh IS classique Quelques heures à 3 mois Coeur [50,51], rein [27] Transgénique pour une MRCh IS novatrice 3 jours à 4 mois et demi Coeur [52,11] Transgénique pour une MRCh IS + « thymus-rein » Jusqu'à un mois Rein [40] Transgénique pour une MRCh Sans traitement < une semaine Coeur [23], rein [53] Gal KO IS classique 1 mois (n = 1) Rein [54] Gal KO IS classique+ « thymus-rein » Environ 2 mois et demi (n = 1) Rein [32] Tableau I. Survies de xénogreffes porc/primate en fonction des manipulations effectuées sur le donneur et/ou le receveur. MRCh: molécule régulatrice du complément humain (CD55, CD59, CD46); IS: immunosuppression.…”