SUMOylation regulates kainate-receptor-mediated synaptic transmission

Abstract

The small ubiquitin-like modifier protein (SUMO) regulates transcriptional activity and the translocation of proteins across the nuclear membrane. The identification of SUMO substrates outside the nucleus is progressing but little is yet known about the wider cellular role of protein SUMOylation. Here we report that in rat hippocampal neurons multiple SUMOylation targets are present at synapses and we show that the kainate receptor subunit GluR6 is a SUMO substrate. SUMOylation of GluR6 regulates endocytosis of the kainate receptor and modifies synaptic transmission. GluR6 exhibits low levels of SUMOylation under resting conditions and is rapidly SUMOylated in response to a kainate but not an N-methyl-D-aspartate (NMDA) treatment. Reducing GluR6 SUMOylation using the SUMO-specific isopeptidase SENP-1 prevents kainate-evoked endocytosis of the kainate receptor. Furthermore, a mutated non-SUMOylatable form of GluR6 is not endocytosed in response to kainate in COS-7 cells. Consistent with this, electrophysiological recordings in hippocampal slices demonstrate that kainate-receptor-mediated excitatory postsynaptic currents are decreased by SUMOylation and enhanced by deSUMOylation. These data reveal a previously unsuspected role for SUMO in the regulation of synaptic function.

SUMOylation of the kainate receptor subunit GluK2 contributes to the activation of the MLK3–JNK3 pathway following kainate stimulation

“…It is reported that GluK2 is SUMOylated by SUMO1 at the C-terminal K886 residue in response to kainate stimulation. SUMOylation of GluK2 is required for agonist-induced endocytosis of GluK2-containing kainate receptors and is involved in the regulation of synaptic transmission [11]. In this study, we report enhanced conjugation of GluK2 by SUMO1 following global brain ischemia.…”

Nouvelles fonctions extranucléaires de la sumoylation des protéines dans le système nerveux central

“…La sumoylation participe à la régulation de nombreuses voies de signalisation cellulaire et la dérégu-lation des mécanismes conduisant à la sumoylation des protéines a sans nul doute des conséquences importantes pour les fonctions neuronales. Il existe un grand nombre de protéines sumoylées au niveau de la synapse [17] mais leur nature et leur fonction restent à ce jour inconnues. L'identification de la fonction des substrats synaptiques de la sumoylation peut permettre de mieux comprendre le rôle joué par la sumoylation dans la régulation des fonctions synaptiques et par conséquent dans la physiologie du neurone.…”

“…L'enzyme de désu-moylation SENP5 est également importante pour la fission et le maintien de la morphologie mitochondriale [16]. Ces données, auxquelles s'ajoute l'identification de multiples substrats de la sumoylation dans les mitochondries cérébrales [17], laissent entrevoir un rôle prépon-dérant de cette modification dans l'homéostasie mitochondriale et le processus d'apoptose.…”

“…Cependant, le rôle fonctionnel de cette modification et la mise en évidence in vivo de ces récepteurs dans leur état sumoylé restent encore à déterminer. Dans les neurones de l'hippocampe de rat, la sous-unité GluR6 des récepteurs ionotropiques du glutamate de type kaïnate est un substrat de la sumoylation [17]. La stimulation de ces récepteurs induit leur sumoylation à la membrane plasmique.…”

“…Les récepteurs sumoylés sont internalisés, ce qui conduit à une modulation de la transmission synaptique dans l'hippocampe (Figure 3). Ce travail représente la première démonstration d'un rôle de la sumoylation au niveau de la synapse et a permis la découverte de fonctions totalement nouvelles de SUMO : son implication dans l'endocytose d'un récepteur et son rôle sur la modulation de la transmission synaptique [17].…”