Sudden neonatal death in individuals with medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: limit of newborn screening

Abstract

Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency is the most common disorder of mitochondrial β-oxidation of fatty acids resulting in hypoketotic hypoglycemia, hepatopathy, and often fatal outcome in undiagnosed children. Introduction of tandem mass spectrometry–based newborn screening programs in the late 1990s has significantly reduced morbidity and mortality in MCAD deficiency; however, neonatal death in individuals with early disease manifestation and severe hypoglycemia may still occur. We describe the fatal disease course in eight newborns with MCAD deficiency, aiming to raise awareness for early clinical symptoms and the life-saving treatment, and promote systematic post-mortem protocols for biochemical and genetic testing, necessary for correct diagnosis and counselling of the family if unexpected death occurred in the neonatal period.Conclusion: Early newborn screening and awareness for clinical symptoms is lifesaving in MCAD deficiency, which may present with fatal neonatal crisis. Systematic post-mortem diagnostic protocols are needed for sudden neonatal deaths. What is Known:• Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency identified by newborn screening has an excellent outcome.• Fatal neonatal crises occur in the first days prior to screening. What is New:• Poor feeding, no monitoring of blood glucose, and homozygosity of the common gene variant (c.985A > G) are major risk factors for fatal neonatal crisis in MCAD deficiency.• Post-mortem diagnostic protocols are indispensable for correct diagnosis and counselling of the family if unexpected death occurred in the neonatal period.

Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation Disorders in Children: Literature Review

“…Нарушения ритма сердца наиболее часто диагностируют при недостаточности карнитин пальмитоилтрансферазы II, недостаточности карнитин-ацилкарнитин транс локазы, недостаточности очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы, недостаточности митохондриального трифункционального белка, недостаточности длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы, недостаточности среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы, глутаровой ацидемии, тип II [9,11].…”

“…Дифференциальная диагностика для неонатальных и инфантильных форм нарушений митохондриального бета-окисления жирных кислот и обмена карнитина проводится с заболеваниями из группы аминоацидопатий, органических ацидурий, болезней дыхательной цепи митохондрий, врожденными нарушениями гликозилирования, пероксисомными заболеваниями, болезнями накопления гликогена, наследственными нарушениями обмена галактозы и фруктозы, кардиомиопатиями, внутриутробными инфекциями, гепатитами различной этиологии, гипоксическим поражением центральной нервной системы [1,3,11].…”

“…Одно из самых часто встречающихся заболеваний группы нарушений митохондриального бета-окисления жирных кислот, при котором описан синдром внезапной смерти младенца, -недостаточность среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы. Тяжелая форма заболевания манифестирует в неонатальном возрасте и заканчивается летально примерно в 5% случаев [10,11]. В исследовании, проведенном в Университетской клинике города Гейдельберга (Германия), синдром внезапной смерти зафиксирован у 6 пациентов с недостаточностью среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы, у одного из которых (девочка) диагноз был предположен через 3 года после летального исхода в связи с рождением сибса (мальчик).…”

How longitudinal observational studies can guide screening strategy for rare diseases

“…42 However, this improvement would still not allow to prevent some fatal neonatal decompensations, such as in MCADD. 105 Because of the above-discussed limitations, there is still uncertainty about the inclusion of other intoxication type IMDs with a supposedly high frequency of individuals with neonatal onset, such as methylmalonic and propionic aciduria, and urea cycle disorders. 106 Analysis of an international cohort of intoxication type IMDs unraveled significant disease-specific variations in the proportion of individuals with disease onset during (EO group) and after (LO group) the neonatal period and the proportion of individuals who could have been identified before the onset of first symptoms.…”

“…Theoretically, about 25% of acute metabolic decompensations before the first NBS reports could have been prevented by a first NBS report on day 5, as required by the German NBS directive 42 . However, this improvement would still not allow to prevent some fatal neonatal decompensations, such as in MCADD 105 . Because of the above‐discussed limitations, there is still uncertainty about the inclusion of other intoxication type IMDs with a supposedly high frequency of individuals with neonatal onset, such as methylmalonic and propionic aciduria, and urea cycle disorders 106 .…”