Structure of the Fc fragment of human IgE bound to its high-affinity receptor FcεRIα

Abstract

The initiation of immunoglobulin-E (IgE)-mediated allergic responses requires the binding of IgE antibody to its high-affinity receptor, Fc epsilonRI. Crosslinking of Fc epsilonRI initiates an intracellular signal transduction cascade that triggers the release of mediators of the allergic response. The interaction of the crystallizable fragment (Fc) of IgE (IgE-Fc) with Fc epsilonRI is a key recognition event of this process and involves the extracellular domains of the Fc epsilonRI alpha-chain. To understand the structural basis for this interaction, we have solved the crystal structure of the human IgE-Fc-Fc epsilonRI alpha complex to 3.5-A resolution. The crystal structure reveals that one receptor binds one dimeric IgE-Fc molecule asymmetrically through interactions at two sites, each involving one C epsilon3 domain of the IgE-Fc. The interaction of one receptor with the IgE-Fc blocks the binding of a second receptor, and features of this interaction are conserved in other members of the Fc receptor family. The structure suggests new approaches to inhibiting the binding of IgE to Fc epsilonRI for the treatment of allergy and asthma.

A new Fc receptor homolog, FREB2, found in germinal center B cells

“…In total, FREB2 conserves 11 of 15 residues that have been identified in structural studies as important for immunoglobulin binding by other classical Fc receptors. 20 The C-terminus of FREB2 displays striking similarities to the C-terminus of FREB1. It contains no transmembrane domain, but instead has a leucine-rich region that is likely to form an amphipathic alpha helix, and may function in protein-protein interactions.…”

Le récepteur de forte affinité pour l’IgE : leçons d’une analyse structurale

“…Avant que la structure tridimensionnelle d'ECα ne soit connue, des études de mutagenèse avaient permis d'identifier certains résidus impliqués dans la liaison à l'IgE [19]. Ces informations ont été confirmées et complétées par la résolution de la structure tridimensionnelle d'ECα d'abord seule [20], puis liée à l'IgE [9].…”

“…Les résidus qui en émergent ont la possibilité d'interagir avec d'autres rési-dus, exposés à la surface cellulaire et appartenant, par exemple, aux deux boucles extracellulaires de la chaîne β ou à d'autres molécules et pourraient potentiellement influencer les signaux membranaires. L'évaluation de la structure du complexe FcεRI-IgE [9] a confirmé que l'IgE se lie bien sur la structure prédite mais que cette liaison implique deux sites distincts sur ECα ( Figure 3B). Le premier site, situé dans D2, comporte, entre autres, un résidu tyrosine qui interagit avec une poche située dans l'un des deux domaines Cε3 et l'une des jonctions Cε2-Cε3 de l'IgE ( Figure 3C).…”

“…Il a été démontré chez l'homme au cours de l'utilisation de rhuMab-E25. dans un des sites (site 2) de liaison, la structure du CHAPS pourrait servir de base à la conception d'un inhibiteur de l'interaction [9]. L'utilisation conjointe de deux inhibiteurs, orientés chacun contre l'un des deux sites, pourrait inhiber fortement la liaison.…”

“…La connaissance de la structure et du fonctionnement du FcεRI a progressé rapidement après le clonage des sousunités qui le composent [8]. Il a fallu néanmoins plus d'une décennie pour élucider la structure tridimensionnelle du complexe formé par l'IgE et le FcεRI [9]. Cette avancée majeure permet de comprendre l'interaction du ligand avec son récepteur et ouvre de nouvelles voies de recherche dans le traitement des manifestations allergiques.…”