Structure-activity relationships among monoterpene inhibitors of protein isoprenylation and cell proliferation

Phase I Study of Perillyl Alcohol in Patients with Refractory Malignancies

“…Monoterpenes inhibit mevalonate metabolism and can selectively prevent the prenylation of small GTP binding proteins, including ras. 14,18,19 Reduced synthesis of both geranylgeranylated and farnesylated proteins has been observed. 19,30 Monoterpenes also upregulate the mannose-6-phosphate/insulin-like growth factor II receptor, transforming growth factor β (TGF-β), and TGF-β receptors.…”

“…6,7 Perillyl alcohol is five-fold more potent than limonene in producing regression in both early 8 and advanced mammary tumors, 9 and also has activity in vivo against cancers of the pancreas, 10 melanoma 11 and liver 12 and in vitro against neuroblastoma 13 and colon carcinoma. 14 The exact mechanism for the anticancer activity of monoterpenes has not been fully established. The chemopreventative effects may be related to induction of phase I and phase II enzymes resulting in carcinogen detoxification 15,16 antiproliferative and/or pro-apoptotic activity, or may be due to induction of differentiation.…”

“…The chemopreventative effects may be related to induction of phase I and phase II enzymes resulting in carcinogen detoxification 15,16 antiproliferative and/or pro-apoptotic activity, or may be due to induction of differentiation. 7,9,12,17 Additional effects that may contribute to activity against established tumors include selective inhibition of prenylation of small GTP-binding proteins, 14,18,19 modulation of other signal transduction pathways, 12,20 or cell cycle blockade. 13,21 Monoterpenes also alter mevalonate metabolism and some of these effects may contribute to the antitumor activity.…”

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“…Também evidenciamos inibição da expressão de proteínas de 18 kDa a 40 kDa nessas linhagens. É importante notar que a proteína oncogênica Ras tem peso molecular de 21 kDa, e o efeito terapêutico do AP em células neoplásicas é postulado devido a inibição da isoprenilação após traducão da proteínas Ras e de outras proteínas G, assim como do aumento da proteína pró-apoptóica Bak 10 . O monoterpeno citotóxico álcool perílico possui propriedades quimiopreventivas e quimioterapêuticas em diversos tipos de neoplasias induzidas em animais, como tumores pancreáticos, mamários e hepáticos 5 , e já vem sendo testados em fases I e II de ensaios clínicos 2 .…”

“…Estudos em animais têm mostrado que o AP é um poderoso agente quimioterápico, por seus efeitos farmacológicos, na regressão de tumores de mama 12 , pancreáticos 25 , hepáticos 20 , prostáticos 15 , e agente quimiopreventivo para tumores de cólon 23 , melanomas 14 e neuroblastomas 24 . A atividade antitumoral do álcool perílico pode ser devida, em parte, a sua capacidade em inibir a isoprenilação após tradução de pequenas proteínas G, tal como a Ras, que tem importante papel na transdução do sinal, estando super expressa nos processos neoplásicos e associada ao crescimento celular 10,12 .…”